Étude de phase I/II sur le pazopanib + témozolomide chez des patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué (PAZOGLIO)

Le glioblastome (GBM), la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente et la plus maligne, représente un défi médical majeur compte tenu de son pronostic extrêmement sombre (Wen 2008). La norme de soins actuelle comprend une résection chirurgicale maximale, suivie d'une radiochimiothérapie concomitante (témozolomide - TMZ) (RT-CT) suivie de 6 mois de TMZ d'entretien, avec une survie globale médiane (mOS) de 14,6 contre 12,1 mois avec la RT seule (Stupp 2005). Le GBM non opérable, représente environ 30 % des cas de GBM, avec un pronostic plus sombre, une PFS médiane de 3-4 mois et une SG médiane entre 6-9 mois (Chinot 2007, Stupp 2009), avec un traitement RT-CT concomitant. Par conséquent, des stratégies de traitement innovantes sont nécessaires de toute urgence et de nouvelles combinaisons de traitement évaluées dans des études de phase I sont fortement encouragées (Wen 2011).

Le GBM étant l'un des cancers les plus vascularisés, des agents anti-angiogéniques ont été testés et utilisés en premier lieu dans le GBM récidivant. Parmi eux, le bevacizumab, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), a montré un taux de réponse élevé entre 19 % et 62 % dans plusieurs études de phase 2 et de multiples études rétrospectives, seul ou en association avec une chimiothérapie (Chamberlain 2011). Deux essais randomisés de phase III, AVAGLIO et RTOG 0825, étudiant l'efficacité du Bevacizumab ajouté ou non au protocole Stupp chez les patients atteints de GBM nouvellement diagnostiqué, ont été présentés au congrès annuel de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO 2013). Alors que les deux études ont montré une amélioration significative de la survie sans progression (PFS) (RTOG 0825 : 10,7 vs 7,3 mois, p = 0,007 ; AVAGLIO : 10,6 contre 6,2 m, p<0,0001), il n'y a pas eu de gain de survie globale.

D'autres agents antiangiogéniques ont été étudiés chez des patients atteints de GBM (Sathornsumetee 2009, Van Meir 2010, Wick 2011), avec des résultats encourageants mais encore insuffisants lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie. Parmi eux, le pazopanib est considéré comme prometteur. Il s'agit d'un inhibiteur de la tyrosine kinase par voie orale avec une puissante inhibition de VEGFR-1, -2, -3, c-kit et PDGFR-α, -β (Castaneda 2009, Schutz 2011). Fait intéressant, ces 2 sous-types de PDGFR sont surexprimés dans les gliomes malins (Verhaak 2010). De plus, le pazopanib est déjà validé chez les patients atteints de carcinome à cellules rénales avancé et de sarcomes des tissus mous (Sleijfer 2009, Sternberg 2010).

Un essai de phase II a évalué l'efficacité et l'innocuité du pazopanib chez 35 patients atteints de GBM récurrent (Iwamoto 2010). Deux patients ont eu une réponse radiographique partielle par des mesures bidimensionnelles standard, tandis que 9 patients (6 au point de 8 semaines et 3 seulement au cours du premier mois de traitement) ont eu une diminution de l'amélioration du contraste, de l'œdème vasogénique et de l'effet de masse, mais une réduction < 50 % de tumeur. La SSP médiane était de 12 semaines et la mOS était de 35 semaines. Le pazopanib a été raisonnablement bien toléré avec un spectre de toxicités similaires à d'autres agents anti-VEGF/VEGFR et avec une toxicité inattendue.

Compte tenu de la préoccupation émergente selon laquelle l'inhibition anti-VEGF pure peut favoriser l'invasion des cellules gliales malignes (Keunen 2011), nous considérons qu'il est essentiel de combiner un agent antiangiogénique multicible, tel que le pazopanib, avec le traitement standard actuel. Le TMZ a été choisi non seulement parce qu'il représente le standard de soins actuel mais en raison de sa très bonne pénétration dans le parenchyme cérébral et de son faible métabolisme hépatique, rendant très peu probable la survenue d'une interaction pharmacocinétique avec le pazopanib (Friedman 2000). En effet, les essais de phase I du TMZ en association avec des molécules telles que RAD001, le cilengitide, le gefitinib ou l'irinotécan n'ont montré aucun besoin de modification de dose de TMZ. De même, les essais de Phase I d'association du pazopanib au paclitaxel ou au FOLFOX6 ont été menés jusqu'à une dose de 800 mg par jour, dose recommandée de pazopanib en monothérapie, avec des doses standards de chimiothérapie (Tan 2010, Brady 2009). Enfin, l'étude du profil de toxicité du pazopanib et du TMZ ne suggère pas d'événement indésirable spécifique limitant l'escalade de dose, sauf peut-être une asthénie, une thrombocytopénie ou une élévation des ALAT. Cependant, compte tenu du niveau élevé de toxicité potentielle lorsqu'un ITK est administré avec des radiations, le pazopanib ne doit pas être administré dans la phase d'induction du protocole Stupp.

Ainsi, sur la base d'une forte logique de synergie, le coordinateur de l'étude vise à évaluer la sécurité et l'efficacité du pazopanib en association avec le TMZ dans la phase d'entretien du protocole Stupp. Le coordinateur de l'étude espère que cette stratégie pourra améliorer significativement le mauvais pronostic de ces patients.

Cette étude est un essai multicentrique de phase I/II, qui vise à déterminer la dose recommandée de phase 2 (RP2D) du pazopanib en association avec le TMZ. Le coordinateur de l'étude associera une approche multidisciplinaire impliquant des études pharmacocinétiques translationnelles, et des recherches sur de potentiels biomarqueurs prédictifs de la réponse par des approches pharmacogénétiques et pharmacogénomiques. Cette étude inclura des patients atteints de GBM non préalablement traités, candidats à une résection chirurgicale complète ou partielle et éligibles à un traitement adjuvant basé sur une combinaison de TMZ et de radiothérapie.