Vaiheen I/II Pazopanib+ Temozolomide -tutkimus potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu multiforme-glioblastooma (PAZOGLIO)

Glioblastooma (GBM), yleisin ja pahanlaatuisin primaarinen aivokasvain, on suuri lääketieteellinen haaste ottaen huomioon sen erittäin huono ennuste (Wen 2008). Nykyinen hoitotaso sisältää maksimaalisen kirurgisen resektion, jota seuraa samanaikainen radiokemoterapia (temotsolomidi - TMZ) (RT-CT), jota seuraa 6 kuukauden TMZ-ylläpitohoito. Kokonaiseloonjäämisen mediaani (mOS) on 14,6 vs. 12,1 kuukautta pelkällä RT-hoidolla. (Stupp 2005). Ei-leikkauksellinen GBM edustaa noin 30 % GBM-tapauksista, ja sen ennuste on huonompi, PFS-mediaani 3–4 kuukautta ja mediaani OS 6–9 kuukautta (Chinot 2007, Stupp 2009), samanaikaisen RT-CT-hoidon kanssa. Siksi innovatiivisia hoitostrategioita tarvitaan kipeästi, ja uusia vaiheen I tutkimuksissa arvioituja hoitoyhdistelmiä kannustetaan voimakkaasti (Wen 2011).

Koska GBM on yksi verisuonituneimmista syövistä, antiangiogeenisiä aineita on testattu ja käytetty ensisijaisesti toistuvassa GBM:ssä. Niiden joukossa bevasitsumabi, humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine verisuonten endoteelin kasvutekijää (VEGF) vastaan, on osoittanut korkean vasteen 19–62 % useissa 2. vaiheen ja useissa retrospektiivisissä tutkimuksissa yksin tai yhdessä kemoterapian kanssa (Chamberlain 2011). Kaksi satunnaistettua vaiheen III tutkimusta, AVAGLIO ja RTOG 0825, jotka tutkivat Stupp-protokollaan lisätyn bevasitsumabin tehokkuutta potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu GBM, on esitelty American Society of Clinical Oncologyn (ASCO 2013) vuosikokouksessa. Vaikka molemmat tutkimukset osoittivat merkittävää etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) paranemista (RTOG 0825:10,7 vs. 7,3 m, p = 0,007; AVAGLIO: 10,6 vs. 6,2 m, p < 0,0001), kokonaiseloonjäämis ei lisääntynyt.

Muita antiangiogeenisiä aineita on tutkittu GBM-potilailla (Sathornsumetee 2009, Van Meir 2010, Wick 2011), ja tulokset ovat olleet rohkaisevia, mutta silti riittämättömiä yksittäisinä aineina. Näistä patsopanibin uskotaan olevan lupaava. Se on suun kautta otettava tyrosiinikinaasin estäjä, joka estää tehokkaasti VEGFR-1, -2, -3, c-kit ja PDGFR-α, -β (Castaneda 2009, Schutz 2011). Mielenkiintoista on, että nämä kaksi PDGFR-alatyyppiä yli-ilmentyvät pahanlaatuisissa glioomissa (Verhaak 2010). Lisäksi patsopanibi on jo validoitu potilailla, joilla on pitkälle edennyt munuaissolusyöpä ja pehmytkudossarkooma (Sleijfer 2009, Sternberg 2010).

Vaiheen II tutkimuksessa arvioitiin patsopanibin tehoa ja turvallisuutta 35 potilaalla, joilla oli toistuva GBM (Iwamoto 2010). Kahdella potilaalla oli osittainen radiografinen vaste tavanomaisilla kaksiulotteisilla mittauksilla, kun taas yhdeksällä potilaalla (6 8 viikon kohdalla ja 3 vain ensimmäisen hoitokuukauden aikana) oli vähentynyt kontrastin tehostaminen, vasogeeninen turvotus ja massavaikutus, mutta alle 50 % vähentynyt kasvain. Mediaani PFS oli 12 viikkoa ja mOS oli 35 viikkoa. Patsopanibi oli kohtuullisen hyvin siedetty, sillä toksisuuskirjo oli samanlainen kuin muut anti-VEGF/VEGFR-aineet ja odottamaton toksisuus.

Ottaen huomioon esiin nousevan huolen siitä, että puhdas anti-VEGF-inhibitio voi edistää pahanlaatuisten gliasolujen invasiivisuutta (Keunen 2011), pidämme välttämättömänä yhdistää monikohdeinen antiangiogeeninen aine, kuten patsopanibi, nykyiseen standardihoitoon. TMZ valittiin paitsi siksi, että se edustaa nykyistä hoitostandardia, myös sen erittäin hyvän tunkeutumisen vuoksi aivojen parenkyymiin ja sen alhaisen maksametabolian vuoksi, mikä tekee farmakokineettisten yhteisvaikutusten esiintymisen patsopanibin kanssa erittäin epätodennäköiseksi (Friedman 2000). Itse asiassa vaiheen I kokeet TMZ:lla yhdessä molekyylien, kuten RAD001, silengitidin, gefitinibin tai irinotekaanin kanssa, eivät osoittaneet tarvetta muuttaa TMZ:n annosta. Samoin vaiheen I tutkimukset, joissa patsopanibi yhdistettiin paklitakselin tai FOLFOX6:n kanssa, on suoritettu 800 mg:n vuorokausiannokseen asti, joka on patsopanibin suositeltu annos monoterapiassa tavanomaisilla kemoterapiannoksilla (Tan 2010, Brady 2009). Lopuksi patsopanibin ja TMZ:n toksisuusprofiilin tutkimus ei viittaa erityiseen rajoittavaan annoksen nostamiseen liittyvään haittatapahtumaan, lukuun ottamatta ehkä asteniaa, trombosytopeniaa tai ALAT-arvon nousua. Ottaen kuitenkin huomioon mahdollisen toksisuuden korkean tason, kun ITK:ta annetaan säteilyn kanssa, patsopanibia ei pitäisi antaa Stupp-protokollan induktiovaiheessa.

Siksi tutkimuskoordinaattorin tavoitteena on vahvan synergiarationaalin perusteella arvioida patsopanibin turvallisuutta ja tehoa yhdessä TMZ:n kanssa Stupp-protokollan ylläpitovaiheessa. Tutkimuskoordinaattori toivoo, että tämä strategia voisi merkittävästi parantaa näiden potilaiden huonoa ennustetta.

Tämä tutkimus on monikeskustutkimusvaiheen I/II tutkimus, jonka tavoitteena on määrittää patsopanibin suositeltu vaiheen 2 annos (RP2D) yhdessä TMZ:n kanssa. Tutkimuskoordinaattori yhdistää monitieteisen lähestymistavan, joka sisältää translaation farmakokineettisiä tutkimuksia ja tutkimuksen mahdollisista ennustavista vasteen biomarkkereista farmakogeneettisten ja farmakogenomististen lähestymistapojen avulla. Tämä tutkimus koskee potilaita, joilla ei ole aiemmin hoidettu GBM:tä, jotka ovat ehdokkaita täydelliseen tai osittaiseen kirurgiseen resektioon ja jotka ovat oikeutettuja TMZ:n ja sädehoidon yhdistelmään perustuvaan adjuvanttihoitoon.