Fase I/II undersøgelse af Pazopanib+ Temozolomide hos patienter med nyligt diagnosticeret Glioblastoma Multiforme (PAZOGLIO)

Glioblastom (GBM), den mest almindelige og mest ondartede primære hjernetumor, repræsenterer en stor medicinsk udfordring i betragtning af dens ekstremt dårlige prognose (Wen 2008). Den nuværende standard for pleje inkluderer maksimal kirurgisk resektion efterfulgt af samtidig radiokemoterapi (temozolomid - TMZ) (RT-CT) efterfulgt af 6 måneders vedligeholdelses-TMZ med en median samlet overlevelse (mOS) på 14,6 vs. 12,1 måneder med RT alene (Stupp 2005). Ikke-operabel GBM, repræsenterer omkring 30% af tilfældene af GBM, med en dårligere prognose, en median PFS på 3-4 måneder og en median OS mellem 6-9 måneder (Chinot 2007, Stupp 2009), med samtidig RT-CT-behandling. Derfor er der et presserende behov for innovative behandlingsstrategier, og nye behandlingskombinationer evalueret i fase I-studier tilskyndes stærkt (Wen 2011).

Da GBM er en af ​​de mest vaskulariserede kræftformer, er antiangiogene midler blevet testet og brugt først i tilbagevendende GBM. Blandt dem har Bevacizumab, et humaniseret monoklonalt antistof mod vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), vist høj responsrate mellem 19 % og 62 % i flere fase 2 og flere retrospektive undersøgelser, alene eller i kombination med kemoterapi (Chamberlain 2011). To randomiserede fase III undersøgelser, AVAGLIO og RTOG 0825, der undersøger effekten af ​​Bevacizumab tilføjet eller ej til Stupp-protokollen hos patienter med nydiagnosticeret GBM, er blevet præsenteret på det årlige møde i American Society of Clinical Oncology (ASCO 2013). Mens begge undersøgelser udviste en signifikant progressionsfri overlevelse (PFS) forbedring (RTOG 0825:10.7 vs. 7.3m, p=0.007; AVAGLIO: 10,6 vs. 6,2 m, p<0,0001), var der ingen gevinst i den samlede overlevelse.

Andre antiangiogene midler er blevet undersøgt hos GBM-patienter (Sathornsumetee 2009, Van Meir 2010, Wick 2011), med opmuntrende resultater, men stadig utilstrækkelige, når de anvendes som enkeltmidler. Blandt dem menes pazopanib at være lovende. Det er en oral tyrosinkinasehæmmer med potent hæmning af VEGFR-1, -2, -3, c-kit og PDGFR-α, -β (Castaneda 2009, Schutz 2011). Interessant nok er disse 2 PDGFR-undertyper overudtrykt i maligne gliomer (Verhaak 2010). Endvidere er pazopanib allerede valideret hos patienter med fremskreden nyrecellekarcinom og bløddelssarkomer (Sleijfer 2009, Sternberg 2010).

Et fase II-forsøg evaluerede effektivitet og sikkerhed af pazopanib hos 35 patienter med tilbagevendende GBM (Iwamoto 2010). To patienter havde et delvist radiografisk respons ved standard bidimensionelle målinger, hvorimod 9 patienter (6 ved 8-ugers-punktet og 3 kun inden for den første måned af behandlingen) havde nedsat kontrastforøgelse, vasogent ødem og masseeffekt, men <50 % reduktion i svulst. Median PFS var 12 uger og mOS var 35 uger. Pazopanib blev rimeligt godt tolereret med et spektrum af toksiciteter svarende til andre anti-VEGF/VEGFR-midler og med uventet toksicitet.

I betragtning af den nye bekymring for, at ren anti-VEGF-hæmning kan fremme maligne gliacelle-invasivitet (Keunen 2011), anser vi det for vigtigt at kombinere et multimålrettet antiangiogent middel, såsom pazopanib, med den nuværende standardbehandling. TMZ blev valgt ikke kun fordi det repræsenterer den nuværende standard for pleje, men på grund af dets meget gode penetration i hjerneparenkymet og dets lave levermetabolisme, hvilket gør det meget usandsynligt, at der opstår en farmakokinetisk interaktion med pazopanib (Friedman 2000). Faktisk viste fase I-forsøg med TMZ i kombination med molekyler såsom RAD001, cilengitide, gefitinib eller irinotecan intet behov for dosisændring af TMZ. Tilsvarende er fase I-forsøgene med pazopanib-associering med paclitaxel eller FOLFOX6 blevet udført op til en dosis på 800 mg dagligt, den anbefalede dosis af pazopanib i monoterapi, med standarddoser af kemoterapi (Tan 2010, Brady 2009). Endelig foreslår undersøgelsen af ​​toksicitetsprofilen for pazopanib og TMZ ikke en specifik begrænsende dosiseskaleringsbivirkning, undtagen måske asteni, trombocytopeni eller ALAT-forhøjelse. Men i betragtning af det høje niveau af potentiel toksicitet, når en ITK administreres med stråling, bør pazopanib ikke administreres i induktionsfasen af ​​Stupp-protokollen.

Derfor, baseret på en stærk synergirationel, sigter studiekoordinatoren på at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​pazopanib i kombination med TMZ i vedligeholdelsesfasen af ​​Stupp-protokollen. Studiekoordinatoren håber, at denne strategi kan forbedre den dårlige prognose for disse patienter markant.

Denne undersøgelse er et multicenter fase I/II forsøg, som har til formål at bestemme den anbefalede fase 2 dosis (RP2D) af pazopanib i kombination med TMZ. Studiekoordinatoren vil associere en multidisciplinær tilgang, der involverer translationelle farmakokinetiske undersøgelser og forskning i potentielle forudsigelige biomarkører for respons gennem farmakogenetiske og farmakogenomiske tilgange. Denne undersøgelse vil omfatte patienter med ikke tidligere behandlet GBM, kandidater til en fuldstændig eller delvis kirurgisk resektion, og som er berettiget til adjuverende behandling baseret på en kombination af TMZ og strålebehandling.