Phase-I/II-Studie mit Pazopanib + Temozolomid bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastoma multiforme (PAZOGLIO)

Das Glioblastom (GBM), der häufigste und bösartigste primäre Hirntumor, stellt angesichts seiner extrem schlechten Prognose eine große medizinische Herausforderung dar (Wen 2008). Der aktuelle Behandlungsstandard umfasst eine maximale chirurgische Resektion, gefolgt von einer begleitenden Radiochemotherapie (Temozolomid – TMZ) (RT-CT), gefolgt von einer 6-monatigen Erhaltungs-TMZ, mit einem medianen Gesamtüberleben (mOS) von 14,6 vs. 12,1 Monaten mit RT allein (Stupp 2005). Nicht operables GBM macht etwa 30 % der GBM-Fälle aus, mit einer schlechteren Prognose, einem medianen PFS von 3–4 Monaten und einem medianen OS zwischen 6–9 Monaten (Chinot 2007, Stupp 2009) bei gleichzeitiger RT-CT-Behandlung. Daher werden innovative Behandlungsstrategien dringend benötigt und neue Behandlungskombinationen, die in Phase-I-Studien evaluiert werden, werden dringend empfohlen (Wen 2011).

Da GBM eine der am stärksten vaskularisierten Krebsarten ist, wurden antiangiogene Wirkstoffe zunächst bei rezidivierendem GBM getestet und eingesetzt. Unter ihnen hat Bevacizumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), in mehreren Phase-2- und mehreren retrospektiven Studien eine hohe Ansprechrate zwischen 19 % und 62 % gezeigt, allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie (Chamberlain 2011). Zwei randomisierte Phase-III-Studien, AVAGLIO und RTOG 0825, die die Wirksamkeit von Bevacizumab in Ergänzung oder ohne Ergänzung des Stupp-Protokolls bei Patienten mit neu diagnostiziertem GBM untersuchen, wurden auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO 2013) vorgestellt. Während beide Studien eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) zeigten (RTOG 0825:10,7 vs. 7,3 Mio., p=0,007; AVAGLIO: 10,6 vs. 6,2 Mio., p < 0,0001), gab es keinen Gewinn beim Gesamtüberleben.

Andere antiangiogene Wirkstoffe wurden bei GBM-Patienten untersucht (Sathornsumetee 2009, Van Meir 2010, Wick 2011), mit ermutigenden Ergebnissen, aber immer noch unzureichend, wenn sie als Einzelwirkstoffe verwendet werden. Unter ihnen gilt Pazopanib als vielversprechend. Es ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor mit starker Hemmung von VEGFR-1, -2, -3, c-kit und PDGFR-α, -β (Castaneda 2009, Schutz 2011). Interessanterweise werden diese 2 PDGFR-Subtypen in malignen Gliomen überexprimiert (Verhaak 2010). Darüber hinaus ist Pazopanib bereits bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und Weichteilsarkomen validiert (Sleijfer 2009, Sternberg 2010).

Eine Phase-II-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Pazopanib bei 35 Patienten mit rezidivierendem GBM (Iwamoto 2010). Zwei Patienten zeigten ein partielles röntgenologisches Ansprechen bei zweidimensionalen Standardmessungen, während 9 Patienten (6 zum Zeitpunkt der 8. Woche und 3 nur innerhalb des ersten Behandlungsmonats) eine verringerte Kontrastverstärkung, vasogene Ödeme und Masseneffekte, aber eine Verringerung von <50 % aufwiesen Tumor. Das mediane PFS betrug 12 Wochen und das mOS 35 Wochen. Pazopanib wurde einigermaßen gut vertragen, mit einem Spektrum an Toxizitäten, das denen anderer Anti-VEGF/VEGFR-Mittel ähnlich ist, und mit unerwarteter Toxizität.

Angesichts der aufkommenden Bedenken, dass eine reine Anti-VEGF-Hemmung die maligne Gliazelleninvasion fördern könnte (Keunen 2011), halten wir es für unerlässlich, einen multizielgerichteten antiangiogenen Wirkstoff wie Pazopanib mit der aktuellen Standardbehandlung zu kombinieren. TMZ wurde nicht nur gewählt, weil es den aktuellen Behandlungsstandard darstellt, sondern auch wegen seiner sehr guten Penetration in das Hirnparenchym und seines geringen hepatischen Metabolismus, was das Auftreten einer pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Pazopanib sehr unwahrscheinlich macht (Friedman 2000). Tatsächlich zeigten Phase-I-Studien mit TMZ in Kombination mit Molekülen wie RAD001, Cilengitid, Gefitinib oder Irinotecan keine Notwendigkeit für eine Dosisanpassung von TMZ. In ähnlicher Weise wurden die Phase-I-Studien zur Kombination von Pazopanib mit Paclitaxel oder FOLFOX6 bis zu einer Dosis von 800 mg täglich, der empfohlenen Dosis von Pazopanib in Monotherapie, mit Standarddosen der Chemotherapie durchgeführt (Tan 2010, Brady 2009). Schließlich weist die Untersuchung des Toxizitätsprofils von Pazopanib und TMZ nicht auf ein bestimmtes unerwünschtes Ereignis mit begrenzter Dosissteigerung hin, außer vielleicht Asthenie, Thrombozytopenie oder ALAT-Erhöhung. In Anbetracht der hohen potenziellen Toxizität bei der Verabreichung eines ITK mit Bestrahlung sollte Pazopanib jedoch nicht in der Induktionsphase des Stupp-Protokolls verabreicht werden.

Daher zielt der Studienkoordinator auf der Grundlage einer starken Synergiebegründung darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit von Pazopanib in Kombination mit TMZ in der Erhaltungsphase des Stupp-Protokolls zu bewerten. Der Studienkoordinator hofft, dass diese Strategie die schlechte Prognose dieser Patienten deutlich verbessern könnte.

Diese Studie ist eine multizentrische Phase-I/II-Studie, die darauf abzielt, die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von Pazopanib in Kombination mit TMZ zu bestimmen. Der Studienkoordinator wird einen multidisziplinären Ansatz verbinden, der translationale pharmakokinetische Studien und die Erforschung potenzieller prädiktiver Biomarker des Ansprechens durch pharmakogenetische und pharmakogenomische Ansätze umfasst. In diese Studie werden Patienten mit nicht vorbehandeltem GBM, Kandidaten für eine vollständige oder teilweise chirurgische Resektion und die für eine adjuvante Behandlung auf der Grundlage einer Kombination aus TMZ und Strahlentherapie in Frage kommen, eingeschlossen.