Фаза I/II исследования пазопаниба + темозоломида у пациентов с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой (PAZOGLIO)

Глиобластома (GBM), наиболее распространенная и наиболее злокачественная первичная опухоль головного мозга, представляет собой серьезную медицинскую проблему, учитывая ее крайне плохой прогноз (Wen 2008). Текущий стандарт лечения включает максимальную хирургическую резекцию с последующей сопутствующей радиохимиотерапией (темозоломид - ТМЗ) (ЛТ-ХТ) с последующим 6-месячным поддерживающим ТМЗ со медианой общей выживаемости (mOS) 14,6 по сравнению с 12,1 месяца при одной лучевой терапии. (Штупп 2005). Неоперабельная глиобластома составляет около 30% случаев глиобластомы с худшим прогнозом, медианой ВБП 3-4 месяца и медианой общей выживаемости 6-9 месяцев (Chinot 2007, Stupp 2009) при сопутствующем лечении RT-CT. Поэтому срочно необходимы инновационные стратегии лечения, и новые комбинации лечения, оцениваемые в исследованиях фазы I, настоятельно рекомендуются (Wen 2011).

Поскольку глиобластома является одним из наиболее васкуляризированных видов рака, антиангиогенные агенты были протестированы и впервые использованы при рецидивирующей глиобластоме. Среди них бевацизумаб, гуманизированное моноклональное антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), показал высокий уровень ответа от 19% до 62% в нескольких исследованиях фазы 2 и нескольких ретроспективных исследованиях, отдельно или в сочетании с химиотерапией (Chamberlain 2011). На ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO 2013) были представлены два рандомизированных исследования III фазы, AVAGLIO и RTOG 0825, в которых изучалась эффективность бевацизумаба, добавленного или не добавленного в протокол Stupp у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой. В то время как оба исследования продемонстрировали значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) (RTOG 0825: 10,7 против 7,3 м, p = 0,007; АВАГЛИО: 10,6 против 6,2 м, p<0,0001), увеличения общей выживаемости не было.

Другие антиангиогенные агенты были изучены у пациентов с глиобластомой (Sathorsmetee 2009, Van Meir 2010, Wick 2011) с обнадеживающими результатами, но все еще недостаточными при использовании в качестве отдельных агентов. Среди них перспективным считается пазопаниб. Это пероральный ингибитор тирозинкиназы с мощным ингибированием VEGFR-1, -2, -3, c-kit и PDGFR-α, -β (Castaneda 2009, Schutz 2011). Интересно, что эти 2 подтипа PDGFR сверхэкспрессированы в злокачественных глиомах (Verhaak 2010). Кроме того, пазопаниб уже прошел валидацию у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком и саркомами мягких тканей (Sleijfer 2009, Sternberg 2010).

В исследовании II фазы оценивали эффективность и безопасность пазопаниба у 35 пациентов с рецидивирующей ГБМ (Iwamoto 2010). У двух пациентов наблюдался частичный рентгенологический ответ по стандартным двумерным измерениям, тогда как у 9 пациентов (6 через 8 недель и 3 только в течение первого месяца лечения) наблюдалось снижение контрастного усиления, вазогенного отека и масс-эффекта, но снижение <50% опухоль. Медиана PFS составила 12 недель, а mOS — 35 недель. Пазопаниб достаточно хорошо переносился со спектром токсичности, подобным другим анти-VEGF/VEGFR агентам, и с неожиданной токсичностью.

Учитывая возникающие опасения, что чистое ингибирование анти-VEGF может способствовать инвазии злокачественных глиальных клеток (Keunen 2011), мы считаем необходимым сочетать многоцелевой антиангиогенный агент, такой как пазопаниб, с текущим стандартным лечением. ТМЗ был выбран не только потому, что он представляет собой текущий стандарт лечения, но и из-за его очень хорошего проникновения в паренхиму головного мозга и низкого метаболизма в печени, что делает очень маловероятным возникновение фармакокинетического взаимодействия с пазопанибом (Friedman 2000). Действительно, фаза I испытаний ТМЗ в сочетании с такими молекулами, как RAD001, циленгитид, гефитиниб или иринотекан, не показала необходимости в модификации дозы ТМЗ. Аналогичным образом, фаза I испытаний комбинации пазопаниба с паклитакселом или FOLFOX6 проводилась до дозы 800 мг в день, рекомендуемой дозы пазопаниба при монотерапии, со стандартными дозами химиотерапии (Tan 2010, Brady 2009). Наконец, исследование профиля токсичности пазопаниба и ТМЗ не предполагает специфического нежелательного явления, ограничивающего повышение дозы, за исключением, возможно, астении, тромбоцитопении или повышения ALAT. Однако, учитывая высокий уровень потенциальной токсичности при введении ИТК с облучением, пазопаниб не следует вводить на этапе индукции протокола Ступпа.

Таким образом, исходя из сильной синергии, координатор исследования стремится оценить безопасность и эффективность пазопаниба в комбинации с TMZ на поддерживающей фазе протокола Stupp. Координатор исследования надеется, что эта стратегия может значительно улучшить неблагоприятный прогноз для этих пациентов.

Это исследование представляет собой многоцентровое исследование фазы I/II, целью которого является определение рекомендуемой дозы фазы 2 (RP2D) пазопаниба в комбинации с TMZ. Координатор исследования свяжет междисциплинарный подход, включающий поступательные фармакокинетические исследования и исследования потенциальных прогностических биомаркеров ответа с помощью фармакогенетического и фармакогеномного подходов. В это исследование будут включены пациенты с ранее не леченной ГБМ, кандидаты на полную или частичную хирургическую резекцию и имеющие право на адъювантное лечение на основе комбинации ТМЗ и лучевой терапии.