새로 진단된 다형교모세포종 환자를 대상으로 한 Pazopanib+Temozolomide의 I/II상 연구 (PAZOGLIO)

가장 흔하고 가장 악성인 원발성 뇌종양인 교모세포종(GBM)은 극도로 불량한 예후를 고려할 때 주요 의학적 도전을 나타냅니다(Wen 2008). 현재 치료 표준에는 최대 외과적 절제술과 후속적인 방사선 화학요법(테모졸로마이드 - TMZ)(RT-CT)과 6개월의 유지 관리 TMZ가 포함되며 전체 생존(mOS) 중앙값은 14.6개월 대 RT 단독의 경우 12.1개월입니다. (Stupp 2005). 작동 불가능한 GBM은 GBM 사례의 약 30%를 나타내며, 예후가 더 나쁩니다. PFS 중앙값은 3-4개월이고 OS 중앙값은 6-9개월입니다(Chinot 2007, Stupp 2009). 병용 RT-CT 치료. 따라서 혁신적인 치료 전략이 시급히 필요하며 1상 연구에서 평가된 새로운 치료 조합이 적극 권장됩니다(Wen 2011).

GBM은 가장 혈관이 많은 암 중 하나이기 때문에 재발성 GBM에서 항혈관신생제가 먼저 테스트되고 사용되었습니다. 그 중 VEGF(혈관내피세포성장인자)에 대한 인간화 단클론 항체인 베바시주맙(Bevacizumab)은 단독 또는 화학요법과 병용한 여러 임상 2상 및 다중 후향적 연구에서 19%에서 62% 사이의 높은 반응률을 보였다(Chamberlain 2011). 새로 진단된 GBM 환자에서 Stupp 프로토콜에 추가되거나 추가되지 않는 Bevacizumab의 효능을 조사하는 두 개의 무작위 3상 시험 AVAGLIO 및 RTOG 0825가 American Society of Clinical Oncology 연례 회의(ASCO 2013)에서 발표되었습니다. 두 연구 모두 상당한 무진행 생존(PFS) 개선을 나타냈지만(RTOG 0825:10.7 vs. 7.3m, p=0.007; AVAGLIO: 10.6m 대 6.2m, p<0.0001), 전체 생존율의 증가는 없었습니다.

GBM 환자에서 다른 항혈관신생제가 연구되었으며(Sathornsumetee 2009, Van Meir 2010, Wick 2011), 고무적인 결과를 얻었지만 단일 제제로 사용할 때는 여전히 불충분합니다. 그 중 파조파닙이 유망한 것으로 여겨진다. VEGFR-1, -2, -3, c-kit 및 PDGFR-α, -β를 강력하게 억제하는 경구 티로신 키나제 억제제입니다(Castaneda 2009, Schutz 2011). 흥미롭게도, 이들 2개의 PDGFR 아형은 악성 신경아교종에서 과발현된다(Verhaak 2010). 더욱이, 파조파닙은 진행성 신장 세포 암종 및 연조직 육종 환자에서 이미 검증되었습니다(Sleijfer 2009, Sternberg 2010).

2상 시험에서는 재발성 GBM 환자 35명을 대상으로 파조파닙의 효능과 안전성을 평가했습니다(Iwamoto 2010). 2명의 환자는 표준 양차원 측정에 의해 부분적인 방사선학적 반응을 보인 반면, 9명의 환자(8주 시점에 6명, 치료 첫 달에 3명)는 조영 증강, 혈관성 부종 및 종괴 효과가 감소했지만 종양. PFS 중앙값은 12주, mOS는 35주였습니다. 파조파닙은 다른 항-VEGF/VEGFR 제제와 유사한 다양한 독성과 예상하지 못한 독성으로 합리적으로 내약성이 우수했습니다.

순수한 항-VEGF 억제가 악성 신경아교세포 침습을 촉진할 수 있다는 새로운 우려를 고려할 때(Keunen 2011), 우리는 파조파닙과 같은 다중 표적 항혈관신생제를 현재의 표준 치료법과 결합하는 것이 필수적이라고 생각합니다. TMZ는 현재 치료 표준을 대표할 뿐만 아니라 뇌 실질 조직에 매우 잘 침투하고 간 대사가 낮아서 파조파닙과 약동학적 상호작용이 발생할 가능성이 거의 없기 때문에 선택되었습니다(Friedman 2000). 실제로 RAD001, 실렌기타이드, 게피티닙 또는 이리노테칸과 같은 분자와 조합한 TMZ의 1상 시험에서는 TMZ의 용량 조절이 필요하지 않은 것으로 나타났습니다. 유사하게, 파클리탁셀 또는 FOLFOX6와 파조파닙의 연관성에 대한 I상 시험은 화학요법의 표준 용량과 함께 단일 요법에서 파조파닙의 권장 용량인 일일 최대 800mg까지 수행되었습니다(Tan 2010, Brady 2009). 마지막으로, 파조파닙과 TMZ의 독성 프로파일에 대한 연구는 아마도 무력증, 혈소판 감소증 또는 ALAT 상승을 제외하고 특정 제한 용량 증량 부작용을 시사하지 않습니다. 그러나 ITK가 방사선과 함께 투여될 때 높은 수준의 잠재적 독성을 고려하면 Stupp 프로토콜의 유도 단계에서 파조파닙을 투여해서는 안 됩니다.

따라서 연구 코디네이터는 강력한 시너지 합리적 근거를 바탕으로 Stupp 프로토콜의 유지 단계에서 파조파닙과 TMZ 병용의 안전성 및 효능을 평가하는 것을 목표로 합니다. 연구 코디네이터는 이 전략이 이러한 환자의 불량한 예후를 크게 개선할 수 있기를 희망합니다.

이 연구는 TMZ와 조합된 파조파닙의 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하는 것을 목표로 하는 다기관 1/2상 시험입니다. 연구 코디네이터는 병진 약동학 연구와 약리유전학적 및 약리유전학적 접근을 통한 반응의 잠재적인 예측 바이오마커에 대한 연구를 포함하는 다학제적 접근을 연관시킬 것입니다. 이 연구에는 이전에 치료받지 않은 GBM 환자, 전체 또는 부분 수술 절제 대상자 및 TMZ와 방사선 요법의 조합을 기반으로 보조 치료를 받을 자격이 있는 환자가 포함됩니다.