社会認知および心臓伝導に対する低血糖の影響

低血糖は、糖尿病患者におけるインスリン治療の非常に一般的な副作用です。 英国とデンマークの研究では、1 型糖尿病患者に低血糖が高頻度で起こることが確認されています。 重度の低血糖症の発生率は、患者 1 年あたり 0.35 回にも上ります。

人間の脳は正常に機能するためにグルコースの継続的な供給を必要としますが、低血糖によって機能が低下します。 その結果、認知機能と運動機能が急速に低下し、重大な結果を招く可能性があります。 これについては広範囲に研究されており、低血糖は短期記憶、作業記憶、注意力、非言語知能、視覚および聴覚情報処理、精神運動機能、空間認識、実行機能などの認知機能のさまざまな領域に影響を与えることが知られています。 しかし、我々の知る限り、急性低血糖症が社会的認知に及ぼす影響はこれまで研究されていない。

社会的認知では、顔の表情、ジェスチャー、または発話の解釈に関与する高次の認知機能を調べます。 これは人間の判断や行動を理解するためのアプローチです。 低血糖中の攻撃性や議論好きなどの否定的な行動反応についての事例証拠があり、低血糖が気分に重大な変化を引き起こす可能性があることは研究で示されていますが、社会的認知への影響についてはほとんど情報がありません。 したがって、低血糖が認知機能のこの側面に影響を与えるかどうかは不明ですが、もし影響を及ぼしているとすれば、低血糖の人が助けの申し出に抵抗することが多い理由を説明できる可能性があります（たとえば、友好的なジェスチャーを脅迫していると誤解する可能性があります）。 低血糖症のこの影響に関する知識は、この問題に苦しむ可能性のある糖尿病患者の親族や介護者を教育するために使用できます。

低血糖は心臓の電気生理学に影響を与えることが知られています。 これは QT 間隔 (ECG の Q 波と T 波の間の間隔を表す) の延長を引き起こす可能性があり、これは心電図検査で実証され、一部の個人では心臓不整脈のリスクが増加する可能性があります。 研究では、この QT 間隔の延長は、低血糖の急性エピソード中の交感副腎の活性化に続発するアドレナリン分泌と関連しており、これが血漿カリウムの低下を引き起こすことが示されています。 電解質の不均衡は不整脈を引き起こしやすいことが知られていますが、低血糖中の他の電解質障害も QT 間隔に影響を与えるかどうかは不明です。

高インスリン血症性グルコースクランプ技術を使用して、1 型糖尿病の成人 20 名を対象に、1 時間の低血糖中に社会的認知のテストが実施されます。 研究参加者は、同じ高インスリン血症性グルコースクランプ技術を使用して、少なくとも2週間隔てられた別の研究セッションで正常血糖中に同じテストを実行することにより、自分自身の対照として行動します。

ホルター心電図は、研究期間を通じて継続的な ECG モニタリングを実行するために使用されます。 低血糖時のこれらの電解質の急激な変化を調べるために、研究中のさまざまな時点で血液を採取して血漿カリウム、マグネシウム、カルシウム濃度を測定します。

研究の目的

1. 1 型糖尿病成人の社会的認知に対する低血糖の影響を調べること
2. 低血糖が血中電解質レベルおよび心電図におけるQT間隔に及ぼす影響を判定する

メソッド

被験者は修正された高インスリン血症性グルコースクランプを受け、最初は正常血糖に維持され、続いて低血糖または正常血糖のいずれかの実験条件が60分間続きます。 クランプを中止する前に正常血糖は回復します。

社会的認知のテストは、研究の実験段階から 1 時間以内に実施されます。 さらに、継続的な心電図モニタリングが行われ、研究のベースライン段階、実験段階、回復段階のさまざまな時点で血漿電解質濃度が測定されます。

研究デザインと手順 各参加者は、少なくとも 2 週間の間隔をあけて、対照条件と実験条件の 2 つのセッションに参加します。

各セッションは、一晩の絶食後の08:00に開始されます。 参加者には、研究日には通常の朝のインスリン投与を行わないよう求められます。 女性参加者には、妊娠している人を除外するために妊娠検査を受けるよう求められます。 研究はエディンバラ王立診療所の臨床研究施設で行われる。

参加者は、過去 24 時間以内に低血糖症のエピソードを経験したか、または記録したかどうかを尋ねられます。 これは、先行する低血糖が、その後の低血糖に対する逆調節反応や症候性反応を変化させることが知られているためです。 低血糖症（症候性または生化学的）が発生した場合、研究は延期されます。

参加者は病院のベッドに座ったり横たわったりし、その前にテーブルがあり、コンピューターや紙を使った社会的認知のさまざまなテストに使用されます。

参加者が着席すると、研究中に 3 誘導 ECG を継続的に記録するホルター モニターが取り付けられます。 ベースライン 12 誘導 ECG も作成されます。

血糖を定期的にサンプリングするために、静脈カニューレが利き手ではない手の静脈に挿入されます。 サンプルは、カニューレを逆行的に挿入することによって動脈化され、標準的な方法と同様に、手を温めるために加熱されたブランケットが使用されます。 グルコースとインスリンを静脈内注入するために、同じ腕の肘前窩の静脈に 2 本目のカニューレが挿入されます。 修正された高インスリン血症性グルコースクランプが実行されます。 慣らし期間の後、動脈血血糖値は 30 分間 4.5 mmol/L に維持されます。 その後、血糖値はずっと 4.5 mmol/L に維持されるか (正常血糖)、20 分間かけて 2.5 mmol/L まで低下し (低血糖)、このレベルで 60 分間維持されます。 この実験段階の終了時に、正常血糖 (4.5 mmol/L) が回復し、さらに 20 分間維持されます。 その後、グルコースクランプは中止され、被験者には食事を与えられます。 被験者は、その日の残りのインスリン投与の用量と時間の調整について、インスリン治療糖尿病の管理に経験のある治験医師からアドバイスを受けます。

被験者には、どのような条件で研究が行われているかは知らされず、コントロールを受けることになります（つまり、 正常血糖）および実験的（すなわち、 低血糖）状態をランダム化され、バランスの取れた方法で調整します。 社会的認知テストの代替形式も、バランスの取れた方法で実行されます。 すべての参加者は同じ介入を受けることになり、ランダム化はこれらの介入を受けた順序に限定されます。

社会的認知のテスト: これらは、病前の知能の尺度としてベースラインで実行される全国成人読解テストを除いて、研究の実験段階で 1 回実行されます。

1. 失敗テスト: 失敗は、誰かが言ってはいけないことを、言ってはいけないことに気づかずに言ったときに起こります。 この失敗検出テストでは、10 個の非常に短い物語が参加者に読み上げられます。 また、物語は文字で提示され、読み聞かせられながら一緒に読むことができます。 10 話のうち、5 話にフェイクが含まれています。 各ストーリーの後、参加者は、間違いを認識したかどうかを判断するために、ストーリーに基づいて質問されます。 残りの 5 つのストーリーは、失敗が含まれていないため、コントロールとして機能します。 このテストの実行には最大 10 分かかります。

   参加者は自分自身のコントロールとして機能するため、異なる 10 のストーリーのセットが作成されます。偽物を含む 5 つとコントロール 5 つを、2 回目の訪問時に上記と同じ方法で使用します。

2. 目の中の心を読み取る: これは、知的な成人の社会的知性の微妙な障害を特定する検証済みのテストです。 このテストでは、参加者にはさまざまな俳優の顔の目の部分を撮影した一連の 18 枚の写真 (紙に印刷されたもの) が提示され、写真の中の人物の感情を最もよく表す言葉を 1 つ選ぶよう求められます。 参加者には 4 つの単語の選択が与えられます。 参加者には、このテスト中に出てくるすべての用語の用語集が提供され、研究のベースライン段階で用語集を読んで、馴染みのない単語の意味を読むように求められます。 また、参加者には、この用語集がこのテスト全体を通じて参照用として利用可能であることも通知されます。

   参加者は自分自身のコントロールとして行動するため、2 回目の訪問では同じ指示に従って 18 枚の異なる写真セットが表示されます。

3. 社会的推論意識テスト (TASIT): このテストは、個々の社会的手がかりを「読み取り」、それを同化して話者の意図、態度、感情などについて判断する能力を評価するように設計されています。 参加者はラップトップでそれぞれ 15 ～ 60 秒間の複数の短いビデオを見せられ、俳優の意図、態度、意味について質問されます。 各ビデオが再生され、ビデオ内で再生されたばかりのシーンに関連する質問が続きます。 テストには 2 つの部分が含まれています。

   1. 社会的推論 (最小限) 参加者は、ビデオ内の各出演者の会話、感情表現、その他のパラ言語的手がかりに基づいて、話者の意味と意図を判断する必要があります。 参加者は、低血糖期間中の社会的推論の変化を探すために、誠実なやり取りと皮肉なやり取りを区別する能力がテストされます。
   2. 社会的推論 (強化) これは一連のビネットを使用しますが、そのすべてに文字通り虚偽のメッセージが含まれています。 そのうちの半分は皮肉なやりとりを表しています。 しかし、残りの半分は皮肉の場面と同じスクリプトを使用していますが、それぞれで話者は嘘をついています。つまり、文字通りのメッセージが受け入れられるつもりですが、それは話者が信じていることに反しています。

各参加者は自分自身のコントロールとして機能するため、2 回目の訪問では、同じ指示に従って、同様の数の記録されたビネットが再生されます。

エディンバラ低血糖症状スケール: この検証済みの質問票は、低血糖症状を評価するために使用されます。 これは、ベースライン、実験フェーズの開始時と終了時に適用されます。

認知機能の一般的な検査: 以下の認知機能の検査は、低血糖の影響を受けることが繰り返し示されており、迅速に実施できます。 したがって、それらは、グルコースの最低値が認知機能を損なうのに十分であることを確認するために使用されます。 これらは、エディンバラ低血糖症症状スケールと同じ時点で投与されます。

トレイルメイキング B. このテストでは、視覚的概念的および視覚的運動追跡を評価します。 被験者にはスタイラス付きの手持ちタブレットが与えられ、ランダムに配置された数字と文字を含むグリッドが表示されます。これらは、スタイラスでタップすることによって、数字とアルファベットの順序で交互に接続されます（つまり、1 - A - 2 - B） - 3 - C など) テストのスコアは、画面上のすべての文字と数字を正しい順序でタップするのにかかった時間です。

数字記号のテスト。 このテストでは、持続的な注意力、反応速度、視覚と運動の協調性を測定します。 紙の上に空白の正方形が並んで表示されます。 それぞれの空白の四角形は 1 から 9 までの数字とペアになっています。 印刷されたキーは各数字と異なる記号を組み合わせ、参加者はその数字に一致する記号を空白の四角形に埋めます。 スコアは、120 秒の制限時間内に成功したコーディングの数です。

反応時間を選択します。 被験者にはラップトップが与えられ、コンピュータ画面上に 4 つの「X」記号が表示されたら、できるだけ早く 4 つのキーの 1 つを押すように求められます。

ホルター心電図監視と心電図記録：社会的認知の変化を調べることに加えて、QT 間隔の変化を調べるために、3 誘導心電図ホルター心電計を使用した継続的な心電図監視が使用されます。 モニターは研究の開始時に参加者に取り付けられ、20 分間の回復段階の終了時に取り外されます。

ホルター監視に加えて、ベースライン、実験段階開始 30 分、実験段階の終了時、およびクランプ終了時に、両方の場合に 12 誘導 ECG が取得されます。 クランプの終了時に QT の変化が持続している場合は、参加者は、ECG の変化が解消されていることを確認するために、翌日の再度の ECG に参加するよう招待されます。 急性心筋虚血による末期腎疾患の75歳女性において、低血糖期間後、QT間隔の延長が最長48時間持続したという単一の症例報告がある。 私たちは重大な併存疾患のない若い集団から採用しているため、持続的な心電図変化は予想されません。

QT 間隔は、タンジェント法またはスロープ交差法によって決定されます。 これは、ホルター測定器自体によって生成される自動測定になります。 いずれかの時点で U 波が識別された場合は、リズム ストリップが印刷され、QT 間隔が研究者によって手動で決定されます。 これは、QRS 群 (心臓の心室の脱分極に対応する ECG 上の「QRS 群」を表します) の開始から、T 波と U 波の間の最下点までになります。 QT 間隔も、ベースライン ECG 上で手動で 1 回測定されます (QRS 群の開始から T 波の終了までに取得されます)。 QTc (補正された QT 間隔) は、QT 間隔を RR 間隔の平方根で割ることによって計算される Bazett の公式を使用して計算されます。 QTc を計算するための公式は多数ありますが、推奨される標準的な公式はありません。 バゼットの公式は臨床で最も一般的に使用されます。 極端な心拍数、特に頻脈では不正確であると考えられているため、しばしば批判されます。 ただし、QTc を計算するために臨床現場で広く使用されており、血糖値が 2.5 mmol/L を下回ることが許されないため、研究中に被験者が極端な徐脈や頻脈を示すことは予想されないため、バゼットの公式を使用することを選択しました。

電解質の測定: 血漿電解質濃度 (カリウム、マグネシウム、カルシウム) を測定するための血液サンプルがベースラインで採取されます。実験段階の開始時、中間期（30分および終了時）（60分）、正常血糖が回復した時点および正常血糖が20分間維持された後。 血液サンプルは採取後すぐにスピンダウンされます。

統計的手法

認知機能に対する低血糖の影響は、被験者内要因として実験条件、被験者間の要因としてセッション順序（正常血糖-低血糖または低血糖-正常血糖）を用いた反復測定分散分析によって評価されます。 これは、各患者の低血糖勉強セッションと正常血糖勉強セッションの間で認知テストの成績が比較されることを意味します。 統計分析はSPSS（Statistical Package for the Social Sciences）を使用して実行されます。 0.05 未満の p 値は有意であるとみなされます。

正常血糖と低血糖の研究セッション間のテストスコアの標準偏差が 0.5 以上低下した場合は、臨床的に関連する変化と見なされます。 被験者が 20 人の場合、任意のテストで 0.5 の標準偏差の変化を検出する研究の検出力 (α=0.05、テストの信頼性=0.8 と仮定) は 94 です。