Effect van hypoglykemie op sociale cognitie en cardiale geleiding

Hypoglykemie is een veel voorkomende bijwerking van insulinebehandeling bij mensen met diabetes. Anglo-Deense studies hebben de hoge frequentie van hypoglykemie bij mensen met diabetes type 1 bevestigd. Het aantal ernstige hypoglykemie kan oplopen tot 0,35 episodes per patiëntjaar.

Het menselijk brein heeft een constante toevoer van glucose nodig voor normaal functioneren, wat wordt belemmerd door hypoglykemie. Als gevolg hiervan kan de cognitieve en motorische functie snel verslechteren, met aanzienlijke gevolgen. Dit is uitgebreid bestudeerd en het is bekend dat hypoglykemie verschillende domeinen van de cognitieve functie aantast, waaronder kortetermijn- en werkgeheugen, aandacht, non-verbale intelligentie, visuele en auditieve informatieverwerking, psychomotorische functie, ruimtelijk bewustzijn en executief functioneren. Voor zover wij weten, is het effect van acute hypoglykemie op sociale cognitie echter niet eerder bestudeerd.

Sociale cognitie onderzoekt de hogere cognitieve functies die betrokken zijn bij het interpreteren van gezichtsuitdrukkingen, gebaren of spraak. Het is een benadering om menselijk oordeel en gedrag te begrijpen. Er is anekdotisch bewijs voor negatieve gedragsreacties zoals agressiviteit en argumentativiteit tijdens hypoglykemie en hoewel onderzoek heeft aangetoond dat hypoglykemie aanzienlijke stemmingswisselingen kan veroorzaken, is er weinig informatie over het effect ervan op sociale cognitie. Het is daarom niet bekend of hypoglykemie dit aspect van de cognitieve functie beïnvloedt, maar als dat zo is, zou dit kunnen verklaren waarom mensen met hypoglykemie vaak weerstand bieden tegen hulpaanbiedingen (ze kunnen bijvoorbeeld een vriendelijk gebaar verkeerd interpreteren als bedreigend). Kennis van dit effect van hypoglykemie kan worden gebruikt om familieleden en verzorgers van mensen met diabetes die mogelijk aan dit probleem lijden, voor te lichten.

Het is bekend dat hypoglykemie een effect heeft op de elektrofysiologie van het hart. Het kan verlenging van het QT-interval veroorzaken (vertegenwoordigt het interval tussen de Q-golf en de T-golf in een ECG), aantoonbaar met elektrocardiografie, wat sommige personen vatbaar kan maken voor een verhoogd risico op hartritmestoornissen. Studies hebben aangetoond dat deze verlenging van het QT-interval geassocieerd is met secretie van adrenaline secundair aan sympatho-adrenale activatie tijdens een acute episode van hypoglykemie en dit veroorzaakt een daling van het plasmakalium. Het is bekend dat verstoringen van de elektrolytenbalans predisponeren voor aritmieën en het is niet bekend of andere elektrolytstoornissen tijdens hypoglykemie ook het QT-interval kunnen beïnvloeden.

Met behulp van de hyperinsulinemische glucoseklemtechniek zullen bij 20 volwassenen met type 1-diabetes tests van sociale cognitie worden afgenomen gedurende een uur van hypoglykemie. De deelnemers aan de studie fungeren als hun eigen controle door tijdens euglycemie dezelfde tests uit te voeren tijdens een afzonderlijke studiesessie met een tussenpoos van ten minste twee weken, waarbij dezelfde hyperinsulinemische glucoseklemtechniek wordt gebruikt.

Een Holter-monitor zal worden gebruikt om continue ECG-monitoring uit te voeren gedurende de duur van het onderzoek. Er zal bloed worden afgenomen om de kalium-, magnesium- en calciumconcentraties in het plasma te meten op verschillende tijdstippen tijdens het onderzoek om eventuele acute veranderingen in deze elektrolyten tijdens hypoglykemie op te sporen.

Doelen bestuderen

1. Vaststellen van het effect van hypoglykemie op sociale cognitie bij volwassenen met diabetes type 1
2. Om het effect van hypoglykemie op de bloedelektrolytspiegels en het QT-interval op het ECG te bepalen

methoden

Proefpersonen zullen gemodificeerde hyperinsulinemie glucoseklemmen ondergaan en aanvankelijk op euglykemie worden gehouden, gevolgd door een experimentele toestand van hypoglykemie of euglykemie gedurende 60 minuten. Euglykemie zal worden hersteld voordat de klem wordt stopgezet.

Tests van sociale cognitie zullen binnen een uur na de experimentele fase van het onderzoek worden afgenomen. Bovendien zal continue ECG-monitoring worden uitgevoerd en zullen plasma-elektrolytconcentraties worden gemeten op verschillende tijdstippen tijdens de baseline-, experimentele en herstelfasen van het onderzoek.

Onderzoeksopzet en -procedures Elke deelnemer neemt deel aan twee sessies met een tussenruimte van ten minste twee weken: de controle- en experimentele omstandigheden.

Elke sessie begint om 08.00 uur na een nacht vasten. Deelnemers wordt gevraagd om op studiedagen hun gebruikelijke ochtendinsulinedosis niet toe te dienen. Vrouwelijke deelnemers zullen worden gevraagd om een ​​zwangerschapstest te ondergaan om elke zwangere persoon uit te sluiten. De studies vinden plaats in de Clinical Research Facility van de Royal Infirmary of Edinburgh.

De deelnemer wordt gevraagd of hij/zij in de afgelopen 24 uur een episode van hypoglykemie heeft ervaren of geregistreerd. Dit komt omdat bekend is dat voorafgaande hypoglykemie de tegenregulerende en symptomatische reacties op daaropvolgende hypoglykemie wijzigt. De studie zal worden uitgesteld als er hypoglykemie (symptomatisch of biochemisch) is opgetreden.

De deelnemer zal zitten/liggen op een ziekenhuisbed met een tafel ervoor die zal worden gebruikt voor de verschillende computer- en papieren tests van sociale cognitie.

Een Holter-monitor, die continu een ECG met 3 afleidingen registreert tijdens het onderzoek, wordt bevestigd zodra de deelnemer zit. Er wordt ook een baseline 12-afleidingen ECG gemaakt.

Een intraveneuze canule wordt ingebracht in de niet-dominante handader voor regelmatige bloedglucosemonsters. Monsters worden gearterialiseerd door de canule op een retrograde manier in te brengen en er wordt een verwarmde deken gebruikt om de hand op te warmen, zoals gebruikelijk is. Een tweede canule wordt ingebracht in een ader in de antecubitale fossa van dezelfde arm voor intraveneuze infusie van glucose en insuline. Er wordt een gemodificeerde hyperinsulinemische glucoseklem uitgevoerd. Na een inloopperiode wordt de arteriële bloedglucose gedurende 30 minuten op 4,5 mmol/L gehouden. De bloedglucose wordt dan gedurende de gehele periode op 4,5 mmol/L gehouden (euglykemie), of in 20 minuten verlaagd tot 2,5 mmol/L (hypoglykemie) en gedurende 60 minuten op dit niveau gehouden. Aan het einde van deze experimentele fase zal de euglykemie (4,5 mmol/L) hersteld zijn en gedurende nog eens 20 minuten worden gehandhaafd. De glucoseklem wordt dan stopgezet en de proefpersonen krijgen een maaltijd. Proefpersonen zullen worden geadviseerd over aanpassing van doses en tijdstippen van insulinetoediening voor de rest van de dag door de onderzoeksarts die ervaring heeft met het behandelen van met insuline behandelde diabetes.

De proefpersonen zullen niet worden geïnformeerd in welke toestand van het onderzoek wordt uitgevoerd en zullen de controle ondergaan (d.w.z. euglycemisch) en experimenteel (d.w.z. hypoglykemische) aandoeningen op een gerandomiseerde en tegengebalanceerde manier. Alternatieve vormen van de sociale cognitietest zullen ook gecounterbalanced worden uitgevoerd. Elke deelnemer krijgt dezelfde interventie en randomisatie is beperkt tot de volgorde waarin deze interventies worden ontvangen.

Tests van sociale cognitie: deze zullen één keer worden uitgevoerd tijdens de experimentele fase van het onderzoek, met uitzondering van de Nationale Leestest voor volwassenen, die bij baseline zal worden uitgevoerd als een maat voor premorbide intelligentie.

1. Faux pass-test: een faux pas doet zich voor wanneer iemand iets zegt dat hij niet had moeten zeggen, zonder zich te realiseren dat hij het niet had moeten zeggen. In deze test van faux pas-detectie worden 10 zeer korte verhalen voorgelezen aan de deelnemer. Ze krijgen het verhaal ook in geschreven vorm te zien, zodat ze kunnen meelezen terwijl het voorgelezen wordt. Van de 10 verhalen bevatten er 5 een faux pas. Na elk verhaal worden de deelnemers vragen gesteld op basis van het verhaal om te helpen bepalen of ze de faux pas hebben herkend of niet. De overige 5 verhalen werken als controles omdat ze geen faux pas bevatten. Deze test duurt maximaal 10 minuten.

   Omdat de deelnemers fungeren als hun eigen controles, een andere set van 10 verhalen; 5 met faux pas en 5 controles, zullen tijdens het tweede bezoek op dezelfde manier worden gebruikt als hierboven beschreven.

2. De geest in de ogen lezen: dit is een gevalideerde test die subtiele stoornissen in sociale intelligentie identificeert bij verder intelligente volwassenen. In deze test krijgt de deelnemer een serie van 18 foto's (afgedrukt op papier) van het ooggebied van het gezicht van verschillende acteurs, en wordt gevraagd om te kiezen welk woord het beste beschrijft wat de persoon op de foto voelt. De deelnemer krijgt de keuze uit 4 woorden. De deelnemer krijgt een verklarende woordenlijst met alle termen die hij tijdens deze test tegenkomt en wordt gevraagd de verklarende woordenlijst en de betekenis van alle woorden die hij tijdens de basislijnfase van het onderzoek niet kent, door te lezen. De deelnemer wordt er ook op gewezen dat deze woordenlijst tijdens deze test voor hem beschikbaar blijft.

   Omdat deelnemers als hun eigen controle fungeren, wordt tijdens het tweede bezoek een andere set van 18 foto's getoond met dezelfde instructies.

3. De awareness of social inference test (TASIT): Deze test is ontworpen om het vermogen te beoordelen om individuele sociale signalen te "lezen" en te assimileren en oordelen te vellen over de intentie, houding, gevoelens, enz. van de spreker. De deelnemer krijgt meerdere korte video's op een laptop te zien van elk 15-60 seconden en vervolgens worden vragen gesteld over de intentie, houding en betekenis van de acteur. Elke video wordt afgespeeld en wordt gevolgd door vragen over de scène die zojuist in de video is afgespeeld. De toets bevat 2 onderdelen:

   1. Sociale gevolgtrekking (minimaal) De deelnemer moet de betekenis en intenties van de spreker bepalen op basis van de dialoog, emotionele expressie en andere paralinguïstische aanwijzingen van elk van de artiesten in de video. De deelnemer wordt getest op het vermogen om onderscheid te maken tussen een oprechte uitwisseling en een sarcastische uitwisseling om te zoeken naar eventuele veranderingen in sociale gevolgtrekkingen tijdens de hypoglykemische periode.
   2. Sociale inferentie (verrijkt) Dit maakt gebruik van een reeks vignetten, die allemaal een boodschap bevatten die letterlijk onwaar is. De helft hiervan vertegenwoordigt sarcastische uitwisselingen. De andere helft gebruikt echter hetzelfde script als de sarcasmevignetten, maar in elk daarvan liegt de spreker, d.w.z. hij/zij is van plan de letterlijke boodschap te accepteren, maar het is in strijd met wat hij/zij gelooft.

Aangezien elke deelnemer als zijn of haar eigen controle optreedt, wordt tijdens het tweede bezoek een vergelijkbaar aantal opgenomen vignetten afgespeeld met dezelfde instructies.

Edinburgh Hypoglykemie Symptoomschaal: Deze gevalideerde vragenlijst wordt gebruikt om de symptomen van hypoglykemie te beoordelen. Dit zal worden toegepast bij baseline, aan het begin en einde van de experimentele fase.

Algemene tests van de cognitieve functie: Van de volgende tests van de cognitieve functie is herhaaldelijk aangetoond dat ze worden beïnvloed door hypoglykemie en ze zijn snel af te nemen. Ze zullen daarom worden gebruikt om te bevestigen dat het glucose dieptepunt voldoende is geweest om de cognitieve functie aan te tasten. Ze worden op dezelfde tijdstippen toegediend als de Edinburgh Hypoglycaemia Symptom Scale.

Trail Making B. Deze test beoordeelt visueel conceptueel en visueel motorisch volgen. De proefpersoon krijgt een handtablet met een stylus en krijgt een raster te zien met willekeurig geplaatste cijfers en letters, die in afwisselende numerieke en alfabetische volgorde moeten worden verbonden door ze met de stylus te tikken (dwz 1 - A - 2 - B - 3 - C enzovoort.) De testscore is de tijd die nodig is om alle letters en cijfers op het scherm in de juiste volgorde te tikken.

Cijfersymbooltest. Deze test meet volgehouden aandacht, reactiesnelheid en visuo-motorische coördinatie. Op een vel papier worden rijen lege vierkanten weergegeven. Elk blanco vierkant is gekoppeld aan een nummer van één tot negen. Een gedrukte sleutel koppelt elk nummer aan een ander symbool en de deelnemer vult de lege vierkanten met de symbolen die overeenkomen met de nummers. De score is het aantal geslaagde coderingen binnen de tijdslimiet van 120 seconden.

Keuze reactietijd. Proefpersonen krijgen een laptop aangeboden en wordt gevraagd om zo snel mogelijk op een van de vier toetsen te drukken als reactie op het verschijnen van 4 'X'-symbolen op het computerscherm.

Holter-monitoring en ECG-opname: naast het zoeken naar veranderingen in sociale cognitie, zal continue ECG-monitoring met behulp van een 3-lead ECG Holter-monitor worden gebruikt om te kijken naar veranderingen in het QT-interval. De monitor wordt aan het begin van het onderzoek aan de deelnemer vastgemaakt en aan het einde van de herstelfase van 20 minuten verwijderd.

Naast Holter-monitoring worden bij beide gelegenheden 12-afleidingen ECG's genomen bij baselines, 30 minuten in de experimentele fase, aan het einde van de experimentele fase en aan het einde van de klem. Als er blijvende QT-veranderingen zijn aan het einde van de klem, wordt de deelnemer uitgenodigd voor een herhalings-ECG de volgende dag om er zeker van te zijn dat eventuele ECG-veranderingen zijn opgelost. Er is een enkel geval gerapporteerd van aanhoudende verlenging van het QT-interval tot 48 uur na een periode van hypoglykemie bij een 75-jarige dame met terminale nierziekte in de context van acute myocardischemie. Aangezien we rekruteren uit een jongere populatie zonder significante comorbiditeiten, verwachten we geen blijvende ECG-veranderingen.

Het QT-interval wordt bepaald door de tangens- of slope-intersect-methode. Dit wordt een geautomatiseerde meting die door de Holter-machine zelf wordt geproduceerd. Als op enig moment U-golven worden geïdentificeerd, wordt er een ritmestrook afgedrukt en wordt het QT-interval handmatig bepaald door de onderzoeker. Dit zal zijn vanaf het begin van het QRS-complex (vertegenwoordigt het 'QRS-complex' op het ECG dat overeenkomt met de depolarisatie van de ventrikels van het hart) tot het dieptepunt tussen de T- en U-golf. Het QT-interval wordt ook één keer handmatig gemeten (van het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) op het basislijn-ECG. QTc (gecorrigeerd QT-interval) wordt berekend met behulp van de formule van Bazett, die wordt berekend door het QT-interval te delen door de vierkantswortel van het RR-interval. Hoewel er een aantal formules zijn om QTc te berekenen, is er geen aanbevolen standaardformule hiervoor. De formule van Bazett wordt klinisch het meest gebruikt. Het wordt vaak bekritiseerd omdat men denkt dat het onnauwkeurig is bij extreme hartslagen, met name tachycardie. Omdat het in de klinische praktijk veel wordt gebruikt om QTc te berekenen, en omdat we niet verwachten dat onze proefpersonen tijdens het onderzoek extreme bradycardie of tachycardie zullen vertonen, aangezien de bloedglucose niet lager mag worden dan 2,5 mmol/L, hebben we gekozen om de formule van Bazett te gebruiken.

Meting van elektrolyten: bloedmonsters voor het meten van plasma-elektrolytconcentraties (kalium, magnesium, calcium) zullen bij aanvang worden genomen; aan het begin, midden (30 minuten en einde (60 minuten) van de experimentele fase; op het moment dat de euglykemie is hersteld en nadat de euglykemie gedurende 20 minuten is gehandhaafd. De bloedmonsters worden direct na afname gecentrifugeerd.

Statistische methoden

De effecten van hypoglykemie op de cognitieve functie zullen worden beoordeeld door variantieanalyse met herhaalde metingen, met experimentele conditie als een factor binnen de proefpersoon, en volgorde van sessie (euglykemie-hypoglykemie of hypoglykemie-euglykemie) als een tussen-proefpersoonfactor. Dit betekent dat de prestaties op cognitieve tests voor elke patiënt zullen worden vergeleken tussen hun hypoglykemie- en euglykemiestudiesessies. Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van SPSS (Statistisch Pakket voor de Sociale Wetenschappen). Een p-waarde van minder dan 0,05 wordt als significant beschouwd.

Een verslechtering van de testscores van 0,5 standaarddeviaties of meer tussen de euglykemie- en hypoglykemie-onderzoekssessies zou als een klinisch relevante verandering worden beschouwd. Met 20 proefpersonen is het vermogen van het onderzoek om een ​​verandering van de standaarddeviatie van 0,5 in een willekeurige test te detecteren (uitgaande van α=0,05, betrouwbaarheid van de test=0,8) 94.