Effekt af hypoglykæmi på social kognition og hjerteledning

Hypoglykæmi er en meget almindelig bivirkning af insulinbehandling hos personer med diabetes. Anglo-danske undersøgelser har bekræftet den høje hyppighed af hypoglykæmi, der rammer mennesker med type 1-diabetes. Hyppigheden af ​​alvorlig hypoglykæmi er så høj som 0,35 episoder pr. patientår.

Den menneskelige hjerne kræver en konstant tilførsel af glukose til normal funktion, som er svækket af hypoglykæmi. Som en konsekvens heraf kan kognitiv og motorisk funktion forringes hurtigt med betydelige konsekvenser. Dette er blevet undersøgt indgående, og det er kendt, at hypoglykæmi påvirker forskellige domæner af kognitiv funktion, herunder korttids- og arbejdshukommelse, opmærksomhed, non-verbal intelligens, visuel og auditiv informationsbehandling, psykomotorisk funktion, rumlig bevidsthed og eksekutiv funktion. Så vidt vi ved, er virkningen af ​​akut hypoglykæmi på social kognition imidlertid ikke blevet undersøgt tidligere.

Social kognition undersøger de højere kognitive funktioner, der er involveret i fortolkning af ansigtsudtryk, gestik eller tale. Det er en tilgang til at forstå menneskelig dømmekraft og adfærd. Der er anekdotisk evidens for negative adfærdsreaktioner såsom aggressivitet og argumenterende under hypoglykæmi, og mens forskning har vist, at hypoglykæmi kan forårsage betydelige ændringer i humøret, findes der kun lidt information om dens effekt på social kognition. Det vides derfor ikke, om hypoglykæmi påvirker dette aspekt af kognitiv funktion, men hvis det gjorde det, kunne det forklare, hvorfor mennesker, der er hypoglykæmiske, ofte er modstandsdygtige over for tilbud om hjælp (for eksempel kan de fejlfortolke en venlig gestus som værende truende). Viden om denne effekt af hypoglykæmi kan bruges til at uddanne pårørende og plejere til personer med diabetes, som kan lide af dette problem.

Hypoglykæmi vides at have en effekt på hjertets elektrofysiologi. Det kan forårsage forlængelse af QT-intervallet (repræsenterer intervallet mellem Q-bølgen og T-bølgen i et EKG), som kan påvises med elektrokardiografi, som kan disponere nogle individer for en øget risiko for hjertearytmier. Undersøgelser har vist, at denne forlængelse af QT-intervallet er forbundet med adrenalinsekretion sekundært til sympathoadrenal aktivering under en akut episode af hypoglykæmi, og dette fremkalder et fald i plasmakalium. Elektrolytforstyrrelser er kendt for at disponere for arytmier, og det vides ikke, om andre elektrolytforstyrrelser under hypoglykæmi også kan påvirke QT-intervallet.

Ved hjælp af den hyperinsulinæmiske glukoseklemmeteknik vil der blive givet test af social kognition i løbet af en times hypoglykæmi hos 20 voksne med type 1-diabetes. Forsøgsdeltagerne vil fungere som deres egne kontroller ved at udføre de samme tests under euglykæmi på en separat undersøgelsessession adskilt af mindst to uger ved at bruge den samme hyperinsulinæmiske glucoseklemmeteknik.

En Holter-monitor vil blive brugt til at udføre kontinuerlig EKG-monitorering under hele undersøgelsens varighed. Der vil blive taget blod for at måle plasmakoncentrationer af kalium, magnesium og calcium på forskellige tidspunkter under undersøgelsen for at søge eventuelle akutte ændringer i disse elektrolytter under hypoglykæmi.

Studiemål

1. At bestemme effekten af ​​hypoglykæmi på social kognition hos voksne med type 1-diabetes
2. For at bestemme effekten af ​​hypoglykæmi på blodets elektrolytniveauer og QT-interval på EKG

Metoder

Forsøgspersoner vil gennemgå modificerede hyperinsulinæmiske glukoseklemmer og vil i begyndelsen blive holdt ved euglykæmi, efterfulgt af en eksperimentel tilstand af enten hypoglykæmi eller euglykæmi i 60 minutter. Euglykæmi vil blive genoprettet, før klemmen seponeres.

Test af social kognition vil blive administreret inden for en time efter den eksperimentelle fase af undersøgelsen. Derudover vil der blive foretaget kontinuerlig EKG-monitorering, og plasmaelektrolytkoncentrationer vil blive målt på forskellige tidspunkter under studiets baseline, eksperimentelle og genopretningsfaser.

Studiedesign og procedurer Hver deltager vil deltage i to sessioner adskilt af mindst to uger: kontrol- og eksperimentelle forhold.

Hver session begynder kl. 08.00 efter en natfaste. Deltagerne vil blive bedt om ikke at administrere deres sædvanlige morgeninsulindosis på undersøgelsesdage. Kvindelige deltagere vil blive bedt om at have en graviditetstest for at udelukke enhver gravid person. Studier vil finde sted i den kliniske forskningsfacilitet på Royal Infirmary of Edinburgh.

Deltageren vil blive spurgt, om de har oplevet eller registreret en episode af hypoglykæmi inden for de foregående 24 timer. Dette skyldes, at forudgående hypoglykæmi er kendt for at modificere de modregulerende og symptomatiske reaktioner på efterfølgende hypoglykæmi. Undersøgelsen vil blive udsat, hvis der er opstået hypoglykæmi (symptomatisk eller biokemisk).

Deltageren vil blive siddende/tillænet på en hospitalsseng med et bord foran sig, som vil blive brugt til de forskellige computer- og papirbaserede test af social kognition.

En Holter-monitor, som kontinuerligt optager et 3-aflednings-EKG under undersøgelsen, vil blive vedhæftet, når deltageren sidder. Der vil også blive lavet et baseline 12-aflednings EKG.

En intravenøs kanyle vil blive indsat i den ikke-dominante håndvene til regelmæssig prøvetagning af blodsukker. Prøver vil blive arterialiseret ved at indsætte kanylen på en retrograd måde, og et opvarmet tæppe vil blive brugt til at varme hånden, som det er standard praksis. En anden kanyle vil blive indsat i en vene i den antecubitale fossa af den samme arm til intravenøs infusion af glukose og insulin. En modificeret hyperinsulinæmisk glukoseklemme vil blive udført. Efter en indkøringsperiode vil arterialiseret blodsukker blive holdt på 4,5 mmol/L i 30 minutter. Blodsukkeret vil derefter enten holdes på 4,5 mmol/L hele vejen igennem (euglykæmi) eller sænkes over 20 minutter til 2,5 mmol/L (hypoglykæmi) og holdes på dette niveau i 60 minutter. Ved afslutningen af ​​denne forsøgsfase vil euglykæmi (4,5 mmol/L) blive genoprettet og vedligeholdt i en yderligere periode på 20 minutter. Glucoseklemmen vil derefter blive afbrudt, og forsøgspersonerne vil få et måltid. Forsøgspersonerne vil blive informeret om justering af doser og tidspunkter for insulinadministration resten af ​​dagen af ​​undersøgelseslægen, som har erfaring med behandling af insulinbehandlet diabetes.

Forsøgspersonerne vil ikke blive informeret om, hvilken tilstand af undersøgelsen der udføres, og vil gennemgå kontrollen (dvs. euglykæmisk) og eksperimentel (dvs. hypoglykæmiske) tilstande på en randomiseret og afbalanceret måde. Alternative former for den sociale kognition test vil også blive udført på en modafbalanceret måde. Hver deltager vil modtage den samme intervention, og randomisering er begrænset til den rækkefølge, som disse interventioner modtages i.

Test af social kognition: Disse vil blive udført én gang i løbet af undersøgelsens eksperimentelle fase, med undtagelse af National Adult Reading Test, som vil blive udført ved baseline som et mål for præmorbid intelligens.

1. Faux pas-test: En faux pas opstår, når nogen siger noget, de ikke burde have sagt, uden at indse, at de ikke burde sige det. I denne test af faux pas-detektion vil 10 meget korte historier blive læst op for deltageren. De vil også blive præsenteret for historien i skriftlig form, så de kan læse med, mens den bliver læst op for dem. Ud af de 10 historier indeholder 5 en faux pas. Efter hver historie vil deltageren blive stillet spørgsmål baseret på historien for at hjælpe med at afgøre, om de har genkendt faux pas eller ej. De resterende 5 historier fungerer som kontroller, da de ikke indeholder nogen faux pas. Denne test vil tage op til 10 minutter at levere.

   Da deltagerne fungerer som deres egne kontroller, et andet sæt af 10 historier; 5, der indeholder faux pas og 5 kontroller, vil blive brugt på samme måde som beskrevet ovenfor under det andet besøg.

2. At læse sindet i øjnene: Dette er en valideret test, som identificerer subtile svækkelser i social intelligens hos ellers intelligente voksne. I denne test præsenteres deltageren for en serie på 18 fotografier (trykt på papir) af øjenregionen af ​​ansigtet på forskellige skuespillere, og bliver bedt om at vælge, hvilket ord der bedst beskriver, hvad personen på fotografiet føler. Deltageren kan vælge mellem 4 ord. Deltageren får udleveret en ordliste over alle udtryk, som de vil støde på i løbet af denne test, og bliver bedt om at læse ordlisten og betydningen af ​​ord, som de måske ikke er bekendt med under undersøgelsens basislinjefase. Deltageren oplyses også om, at denne ordliste forbliver tilgængelig for dem til reference under hele denne test.

   Da deltagerne fungerer som deres egne kontroller, vises et andet sæt af 18 fotografier under det andet besøg med de samme instruktioner.

3. Bevidstheden om social inferens-test (TASIT): Denne test er designet til at vurdere evnen til at "læse" individuelle sociale signaler og til at assimilere dem og foretage domme om talerens hensigt, holdning, følelse osv. Deltageren vil blive vist flere korte videoer på en bærbar computer, som hver varer 15-60 sekunder og derefter stillet spørgsmål om skuespillerens intention, holdning og mening. Hver video vil blive afspillet og vil blive efterfulgt af spørgsmål vedrørende den scene, der netop er blevet afspillet i videoen. Testen indeholder 2 dele:

   1. Social slutning (minimal) Deltageren er forpligtet til at bestemme talerens mening og hensigter baseret på dialogen, følelsesmæssige udtryk og andre paralingvistiske spor fra hver af de optrædende i videoen. Deltageren testes på evnen til at skelne mellem en oprigtig udveksling og en sarkastisk udveksling for at se efter eventuelle ændringer i social slutning under den hypoglykæmiske periode.
   2. Social inferens (beriget) Dette bruger en række vignetter, som alle indeholder et budskab, der er bogstaveligt talt usandt. Halvdelen af ​​disse repræsenterer sarkastiske udvekslinger. Den anden halvdel bruger dog samme skrift som sarkasmevignetterne, men i hver af dem lyver taleren, dvs. han/hun har til hensigt, at det bogstavelige budskab skal accepteres, men det er i modstrid med, hvad han/hun tror.

Da hver deltager fungerer som sin egen kontrol, vil et tilsvarende antal optagede vignetter blive afspillet under det andet besøg med de samme instruktioner.

Edinburgh Hypoglykæmi Symptom Scale: Dette validerede spørgeskema bruges til at vurdere de hypoglykæmiske symptomer. Dette vil blive anvendt ved baseline, ved starten og slutningen af ​​den eksperimentelle fase.

Generelle test af kognitiv funktion: Følgende test af kognitiv funktion har gentagne gange vist sig at være påvirket af hypoglykæmi og er hurtige at administrere. De vil derfor blive brugt til at bekræfte, at glukose-nadir har været tilstrækkelig til at forringe den kognitive funktion. De vil blive administreret på samme tidspunkter som Edinburgh Hypoglykæmi Symptom Scale.

Trail Making B. Denne test vurderer visuel konceptuel og visuel motorsporing. Personen får en håndholdt tablet med en stylus og præsenteres med et gitter indeholdende tilfældigt placerede tal og bogstaver, som skal forbindes i skiftende numerisk og alfabetisk rækkefølge ved at de banker med pennen (dvs. 1 - A - 2 - B - 3 - C og så videre.) Testresultatet er den tid, det tager at trykke på alle bogstaver og tal på skærmen i den rigtige rækkefølge.

Ciffersymboltest. Denne test måler vedvarende opmærksomhed, responshastighed og visuo-motorisk koordination. Rækker af tomme firkanter vises på et stykke papir. Hver blank firkant er parret med et tal fra et til ni. En trykt nøgle parrer hvert tal med et andet symbol, og deltageren udfylder de tomme felter med de symboler, der matcher tallene. Scoren er antallet af vellykkede kodninger inden for tidsgrænsen på 120 sekunder.

Valg reaktionstid. Forsøgspersonerne præsenteres for en bærbar computer og bliver bedt om at trykke på en af ​​fire taster så hurtigt som de kan som svar på, at der vises 4 'X'-symboler på computerskærmen.

Holter-monitorering og EKG-optagelse: Ud over at lede efter ændringer i social kognition, vil kontinuerlig EKG-monitorering ved hjælp af en 3-aflednings EKG Holter-monitor blive brugt til at se på QT-intervalændringer. Monitoren vil blive fastgjort til deltageren ved starten af ​​undersøgelsen og fjernet ved slutningen af ​​den 20 minutters restitutionsfase.

Ud over Holter-monitorering vil der blive taget 12-aflednings-EKG'er ved baselines, 30 minutter inde i forsøgsfasen, i slutningen af ​​forsøgsfasen og slutningen af ​​klemmen ved begge lejligheder. Hvis der er vedvarende QT-ændringer i slutningen af ​​klemmen, vil deltageren blive inviteret til at deltage i et gentaget EKG næste dag for at sikre, at eventuelle EKG-ændringer er løst. Der er en enkelt case-rapport om vedvarende QT-intervalforlængelse i op til 48 timer efter en periode med hypoglykæmi hos en 75-årig kvinde med nyresygdom i slutstadiet i forbindelse med akut myokardieiskæmi. Da vi rekrutterer fra en yngre befolkning uden signifikante følgesygdomme, ville vi ikke forvente nogen varige EKG-ændringer.

QT-intervallet vil blive bestemt ved tangent- eller hældnings-skæringsmetoden. Dette vil være en automatiseret måling produceret af Holter-maskinen selv. Hvis U-bølger identificeres på et hvilket som helst tidspunkt, udskrives en rytmestrimmel, og QT-intervallet bestemmes manuelt af forskeren. Dette vil være fra starten af ​​QRS-komplekset (repræsenterer 'QRS-komplekset' på EKG'et, som svarer til depolariseringen af ​​hjertets ventrikler) til nadiret mellem T- og U-bølgen. QT-intervallet vil også blive målt manuelt én gang (taget fra starten af ​​QRS-komplekset til slutningen af ​​T-bølgen) på basislinje-EKG'et. QTc (korrigeret QT-interval) vil blive beregnet ved hjælp af Bazetts formel, som beregnes ved at dividere QT-intervallet med kvadratroden af ​​RR-intervallet. Selvom der er en række formler til at beregne QTc, er der ingen anbefalet standardformel for dette. Bazetts formel er den mest almindeligt anvendte klinisk. Det bliver ofte kritiseret, da det menes at være unøjagtigt ved ekstreme pulser, især takykardi. Men da det er meget brugt i klinisk praksis til at beregne QTc, og da vi ikke forventer, at vores forsøgspersoner udviser ekstreme bradykardi eller takykardi under undersøgelsen, da blodsukkeret ikke vil få lov til at falde til under 2,5 mmol/L, har vi valgt at bruge Bazetts formel.

Måling af elektrolytter: Blodprøver til måling af plasmaelektrolytkoncentrationer (kalium, magnesium, calcium) vil blive taget ved baseline; i begyndelsen, midten (30 minutter og slutningen (60 minutter) af forsøgsfasen; på det tidspunkt, hvor euglykæmien er genoprettet, og efter at euglykæmien har været opretholdt i 20 minutter. Blodprøverne vil blive centrifugeret ned umiddelbart efter at have fået dem.

Statistiske metoder

Effekterne af hypoglykæmi på kognitiv funktion vil blive vurderet ved gentagne mål variansanalyse, med eksperimentel tilstand som en inden for forsøgspersoner faktor, og rækkefølge af session (euglykæmi-hypoglykæmi eller hypoglykæmi-euglykæmi) som en mellem-subjekt faktor. Dette betyder, at præstation på kognitive tests vil blive sammenlignet for hver patient mellem deres hypoglykæmi og euglykæmi undersøgelsessessioner. Statistisk analyse vil blive udført ved brug af SPSS (Statistisk Pakke for Samfundsvidenskaberne). En p-værdi på mindre end 0,05 vil blive betragtet som signifikant.

Forringelse af testresultater på 0,5 standardafvigelser eller mere mellem euglykæmi- og hypoglykæmi-undersøgelsessessionerne vil blive betragtet som en klinisk relevant ændring. Med 20 forsøgspersoner er undersøgelsens evne til at detektere en 0,5 standardafvigelsesændring i enhver test (forudsat α=0,05, reliabilitet af test=0,8) 94.