Effetto dell'ipoglicemia sulla cognizione sociale e sulla conduzione cardiaca

L'ipoglicemia è un effetto collaterale molto comune del trattamento con insulina nelle persone con diabete. Studi anglo-danesi hanno confermato l'alta frequenza di ipoglicemia che colpisce le persone con diabete di tipo 1. Il tasso di ipoglicemia grave è pari a 0,35 episodi per paziente/anno.

Il cervello umano richiede un apporto costante di glucosio per il normale funzionamento, che è compromesso dall'ipoglicemia. Di conseguenza, la funzione cognitiva e motoria può deteriorarsi rapidamente con conseguenze significative. Questo è stato ampiamente studiato ed è noto che l'ipoglicemia colpisce vari domini della funzione cognitiva tra cui la memoria a breve termine e di lavoro, l'attenzione, l'intelligenza non verbale, l'elaborazione delle informazioni visive e uditive, la funzione psicomotoria, la consapevolezza spaziale e il funzionamento esecutivo. Tuttavia, a nostra conoscenza, l'effetto dell'ipoglicemia acuta sulla cognizione sociale non è stato studiato in precedenza.

La cognizione sociale esamina le funzioni cognitive superiori coinvolte nell'interpretazione delle espressioni facciali, dei gesti o del discorso. È un approccio alla comprensione del giudizio e del comportamento umano. Esistono prove aneddotiche di risposte comportamentali negative come aggressività e argomentazione durante l'ipoglicemia e mentre la ricerca ha dimostrato che l'ipoglicemia può causare cambiamenti significativi dell'umore, esistono poche informazioni riguardo al suo effetto sulla cognizione sociale. Non è quindi noto se l'ipoglicemia influisca su questo aspetto della funzione cognitiva ma, se così fosse, potrebbe spiegare perché le persone ipoglicemiche sono spesso resistenti alle offerte di aiuto (ad esempio, possono interpretare erroneamente un gesto amichevole come minaccioso). La conoscenza di questo effetto dell'ipoglicemia può essere utilizzata per educare i parenti e gli assistenti delle persone con diabete che possono soffrire di questo problema.

È noto che l'ipoglicemia ha un effetto sull'elettrofisiologia del cuore. Può causare il prolungamento dell'intervallo QT (rappresenta l'intervallo tra l'onda Q e l'onda T in un ECG), dimostrabile con l'elettrocardiografia che può predisporre alcuni individui ad un aumentato rischio di aritmie cardiache. Gli studi hanno dimostrato che questo prolungamento dell'intervallo QT è associato alla secrezione di adrenalina secondaria all'attivazione simpatosurrenale durante un episodio acuto di ipoglicemia e ciò provoca una caduta del potassio plasmatico. È noto che gli squilibri elettrolitici predispongono alle aritmie e non è noto se anche altri disturbi elettrolitici durante l'ipoglicemia possano influenzare l'intervallo QT.

Utilizzando la tecnica del clamp di glucosio iperinsulinemico, test di cognizione sociale saranno somministrati durante un'ora di ipoglicemia in 20 adulti con diabete di tipo 1. I partecipanti allo studio agiranno come propri controlli eseguendo gli stessi test durante l'euglicemia in una sessione di studio separata separata da almeno due settimane, utilizzando la stessa tecnica del morsetto del glucosio iperinsulinemico.

Verrà utilizzato un monitor Holter per eseguire un monitoraggio ECG continuo per tutta la durata dello studio. Il sangue verrà prelevato per misurare le concentrazioni plasmatiche di potassio, magnesio e calcio in vari momenti durante lo studio per cercare eventuali cambiamenti acuti in questi elettroliti durante l'ipoglicemia.

Scopi dello studio

1. Per determinare l'effetto dell'ipoglicemia sulla cognizione sociale negli adulti con diabete di tipo 1
2. Per determinare l'effetto dell'ipoglicemia sui livelli di elettroliti nel sangue e sull'intervallo QT sull'ECG

Metodi

I soggetti saranno sottoposti a clamp di glucosio iperinsulinemico modificato e inizialmente saranno mantenuti a euglicemia, seguita da una condizione sperimentale di ipoglicemia o euglicemia per 60 minuti. L'euglicemia verrà ripristinata prima che il morsetto venga interrotto.

I test di cognizione sociale saranno somministrati entro un'ora dalla fase sperimentale dello studio. Inoltre, verrà effettuato un monitoraggio ECG continuo e le concentrazioni plasmatiche di elettroliti saranno misurate in momenti diversi durante le fasi basale, sperimentale e di recupero dello studio.

Disegno e procedure dello studio Ogni partecipante prenderà parte a due sessioni separate da almeno due settimane: il controllo e le condizioni sperimentali.

Ogni sessione inizierà alle 08:00 dopo il digiuno notturno. Ai partecipanti verrà chiesto di non somministrare la solita dose di insulina mattutina nei giorni di studio. Alle partecipanti di sesso femminile verrà chiesto di sottoporsi a un test di gravidanza per escludere qualsiasi individuo in stato di gravidanza. Gli studi si svolgeranno presso la Clinical Research Facility della Royal Infirmary di Edimburgo.

Al partecipante verrà chiesto se ha sperimentato o registrato episodi di ipoglicemia nelle 24 ore precedenti. Questo perché è noto che l'ipoglicemia antecedente modifica le risposte controregolatorie e sintomatiche alla successiva ipoglicemia. Lo studio sarà rinviato se si è verificata qualsiasi ipoglicemia (sintomatica o biochimica).

Il partecipante sarà seduto/sdraiato su un letto d'ospedale con un tavolo davanti a sé che verrà utilizzato per i vari test informatici e cartacei di cognizione sociale.

Un monitor Holter, che registrerà continuamente un ECG a 3 derivazioni durante lo studio, verrà collegato una volta che il partecipante è seduto. Verrà inoltre eseguito un ECG di base a 12 derivazioni.

Una cannula endovenosa verrà inserita nella vena della mano non dominante per il campionamento regolare della glicemia. I campioni saranno arterializzati inserendo la cannula in modo retrogrado e verrà utilizzata una coperta riscaldata per riscaldare la mano come è prassi standard. Una seconda cannula verrà inserita in una vena della fossa antecubitale dello stesso braccio per l'infusione endovenosa di glucosio e insulina. Verrà eseguito un clamp di glucosio iperinsulinemico modificato. Dopo un periodo di rodaggio, la glicemia arterializzata sarà mantenuta a 4,5 mmol/L per 30 minuti. La glicemia verrà quindi mantenuta a 4,5 mmol/L per tutto il tempo (euglicemia) o abbassata nell'arco di 20 minuti a 2,5 mmol/L (ipoglicemia) e mantenuta a questo livello per 60 minuti. Al termine di questa fase sperimentale, l'euglicemia (4.5 mmol/L) sarà ripristinata e mantenuta per un ulteriore periodo di 20 minuti. Il morsetto del glucosio verrà quindi interrotto e ai soggetti verrà somministrato un pasto. I soggetti saranno informati in merito all'aggiustamento delle dosi e dei tempi di somministrazione dell'insulina per il resto della giornata dal medico dello studio esperto nella gestione del diabete trattato con insulina.

I soggetti non saranno informati su quale condizione dello studio è in corso e saranno sottoposti al controllo (es. euglicemico) e sperimentale (es. condizioni ipoglicemiche) in modo randomizzato e controbilanciato. Verranno eseguite anche forme alternative del test di cognizione sociale in modo controbilanciato. Ogni partecipante riceverà lo stesso intervento e la randomizzazione è limitata all'ordine in cui questi interventi vengono ricevuti.

Test di cognizione sociale: questi verranno eseguiti una volta durante la fase sperimentale dello studio, ad eccezione del National Adult Reading Test che verrà eseguito al basale come misura dell'intelligenza pre-morbosa.

1. Test del passo falso: un passo falso si verifica quando qualcuno dice qualcosa che non avrebbe dovuto dire, senza rendersi conto che non avrebbe dovuto dirlo. In questo test di rilevamento dei passi falsi, al partecipante verranno lette 10 storie molto brevi. A loro verrà anche presentata la storia in forma scritta in modo che possano leggere mentre viene letta loro ad alta voce. Delle 10 storie, 5 contengono un passo falso. Dopo ogni storia, al partecipante verranno poste domande basate sulla storia per aiutare a determinare se ha riconosciuto o meno il passo falso. Le restanti 5 storie funzionano come controlli in quanto non contengono alcun passo falso. Questo test richiederà fino a 10 minuti per essere consegnato.

   Poiché i partecipanti agiscono come propri controlli, un diverso set di 10 storie; 5 contenenti passi falsi e 5 controlli, verranno utilizzati nello stesso modo descritto sopra durante la seconda visita.

2. Leggere la mente negli occhi: questo è un test convalidato che identifica sottili menomazioni nell'intelligenza sociale in adulti altrimenti intelligenti. In questo test al partecipante viene presentata una serie di 18 fotografie (stampate su carta) della regione degli occhi del volto di diversi attori, e viene chiesto di scegliere quale parola descrive meglio ciò che prova la persona nella fotografia. Al partecipante viene data una scelta di 4 parole. Al partecipante viene fornito un glossario di tutti i termini che incontrerà durante questo test e gli viene chiesto di leggere il glossario e il significato di qualsiasi parola con cui potrebbe non avere familiarità durante la fase di base dello studio. Si informa inoltre il partecipante che questo glossario rimane a sua disposizione per riferimento durante tutto il test.

   Poiché i partecipanti agiscono come propri controlli, durante la seconda visita viene mostrato un diverso set di 18 fotografie con le stesse istruzioni.

3. Il test di consapevolezza dell'inferenza sociale (TASIT): questo test è progettato per valutare la capacità di "leggere" segnali sociali individuali e di assimilarli e formulare giudizi sull'intenzione, l'atteggiamento, il sentimento, ecc. Al partecipante verranno mostrati più brevi video su un laptop, ciascuno della durata di 15-60 secondi e poi verranno poste domande sull'intenzione, l'atteggiamento e il significato dell'attore. Ogni video verrà riprodotto e sarà seguito da domande relative alla scena appena riprodotta nel video. Il test contiene 2 parti:

   1. Inferenza sociale (minima) Il partecipante è tenuto a determinare il significato e le intenzioni di chi parla in base al dialogo, all'espressione emotiva e ad altri indizi paralinguistici di ciascuno degli interpreti nel video. Il partecipante viene testato sulla capacità di distinguere tra uno scambio sincero e uno scambio sarcastico al fine di cercare eventuali cambiamenti nell'inferenza sociale durante il periodo ipoglicemico.
   2. Inferenza sociale (arricchita) Utilizza una serie di vignette, ognuna delle quali contiene un messaggio che è letteralmente falso. La metà di questi rappresentano scambi sarcastici. Tuttavia l'altra metà usa lo stesso copione delle vignette sarcastiche ma in ognuna l'oratore mente, cioè intende che il messaggio letterale venga accettato ma è contrario a ciò che crede.

Poiché ogni partecipante funge da controllore di se stesso, durante la seconda visita verrà riprodotto un numero simile di vignette registrate con le stesse istruzioni.

Scala dei sintomi dell'ipoglicemia di Edimburgo: questo questionario convalidato viene utilizzato per valutare i sintomi dell'ipoglicemia. Questo sarà applicato al basale, all'inizio e alla fine della fase sperimentale.

Test generali della funzione cognitiva: i seguenti test della funzione cognitiva hanno ripetutamente dimostrato di essere influenzati dall'ipoglicemia e sono veloci da somministrare. Saranno quindi utilizzati per confermare che il nadir del glucosio è stato sufficiente a compromettere la funzione cognitiva. Saranno somministrati negli stessi punti temporali della scala dei sintomi dell'ipoglicemia di Edimburgo.

Trail Making B. Questo test valuta il tracciamento visivo concettuale e motorio visivo. Al soggetto viene data una tavoletta portatile con uno stilo e gli viene presentata una griglia contenente numeri e lettere posizionati casualmente, che devono essere collegati in ordine alternato numerico e alfabetico toccandoli con lo stilo (es. 1 - A - 2 - B - 3 - C e così via.) Il punteggio del test è il tempo impiegato per toccare tutte le lettere e i numeri sullo schermo nell'ordine corretto.

Test dei simboli delle cifre. Questo test misura l'attenzione sostenuta, la velocità di risposta e la coordinazione visuo-motoria. Righe di quadrati vuoti vengono visualizzate su un pezzo di carta. Ogni casella vuota è abbinata a un numero da uno a nove. Una chiave stampata accoppia ogni numero con un simbolo diverso e il partecipante riempie i quadrati vuoti con i simboli che corrispondono ai numeri. Il punteggio è il numero di codifiche riuscite entro il limite di tempo di 120 secondi.

Scelta del tempo di reazione. Ai soggetti viene presentato un laptop e viene chiesto di premere uno dei quattro tasti il ​​più rapidamente possibile in risposta alla comparsa di 4 simboli "X" sullo schermo del computer.

Monitoraggio Holter e registrazione ECG: oltre a cercare i cambiamenti nella cognizione sociale, verrà utilizzato il monitoraggio ECG continuo utilizzando un monitor Holter ECG a 3 derivazioni per esaminare i cambiamenti dell'intervallo QT. Il monitor verrà collegato al partecipante all'inizio dello studio e rimosso alla fine della fase di recupero di 20 minuti.

Oltre al monitoraggio Holter, verranno eseguiti ECG a 12 derivazioni al basale, 30 minuti nella fase sperimentale, alla fine della fase sperimentale e alla fine del morsetto in entrambe le occasioni. Se sono presenti modifiche QT persistenti alla fine del morsetto, il partecipante sarà invitato a partecipare a un ECG ripetuto il giorno successivo per assicurarsi che eventuali modifiche all'ECG siano state risolte. C'è un singolo caso segnalato di persistente prolungamento dell'intervallo QT fino a 48 ore dopo un periodo di ipoglicemia in una donna di 75 anni con malattia renale allo stadio terminale nel contesto di ischemia miocardica acuta. Dal momento che stiamo reclutando da una popolazione più giovane senza comorbilità significative, non anticiperemmo alcun cambiamento duraturo dell'ECG.

L'intervallo QT sarà determinato con il metodo della tangente o dell'intersezione della pendenza. Questa sarà una misurazione automatizzata prodotta dalla stessa macchina Holter. Se le onde U vengono identificate in qualsiasi momento, verrà stampata una striscia del ritmo e l'intervallo QT determinato manualmente dal ricercatore. Questo sarà dall'inizio del complesso QRS (rappresenta il "complesso QRS" sull'ECG che corrisponde alla depolarizzazione dei ventricoli del cuore) fino al nadir tra l'onda T e U. L'intervallo QT verrà anche misurato manualmente una volta (preso dall'inizio del complesso QRS fino alla fine dell'onda T) sull'ECG di base. Il QTc (intervallo QT corretto) verrà calcolato utilizzando la formula di Bazett che viene calcolata dividendo l'intervallo QT per la radice quadrata dell'intervallo RR. Sebbene esistano numerose formule per calcolare il QTc, non esiste una formula standard consigliata per questo. La formula di Bazett è la più comunemente usata clinicamente. Viene spesso criticato in quanto si ritiene che sia impreciso negli estremi della frequenza cardiaca, in particolare nella tachicardia. Tuttavia, poiché è ampiamente utilizzato nella pratica clinica per calcolare il QTc e poiché non ci aspettiamo che i nostri soggetti mostrino bradicardia o tachicardia estremi durante lo studio poiché la glicemia non potrà scendere al di sotto di 2,5 mmol/L, abbiamo scelto di utilizzare la formula di Bazett.

Misurazione degli elettroliti: al basale verranno prelevati campioni di sangue per la misurazione delle concentrazioni plasmatiche di elettroliti (potassio, magnesio, calcio); all'inizio, a metà (30 minuti e alla fine (60 minuti) della fase sperimentale; nel punto in cui l'euglicemia viene ripristinata e dopo che l'euglicemia è stata mantenuta per 20 minuti. I campioni di sangue verranno centrifugati immediatamente dopo averli ottenuti.

Metodi statistici

Gli effetti dell'ipoglicemia sulla funzione cognitiva saranno valutati mediante analisi della varianza a misure ripetute, con la condizione sperimentale come fattore entro soggetti e l'ordine di sessione (euglicemia-ipoglicemia o ipoglicemia-euglicemia) come fattore tra soggetti. Ciò significa che le prestazioni sui test cognitivi saranno confrontate per ciascun paziente tra le loro sessioni di studio sull'ipoglicemia e sull'euglicemia. L'analisi statistica sarà eseguita utilizzando SPSS (Statistical Package for the Social Sciences). Un valore p inferiore a 0,05 sarà considerato significativo.

Il deterioramento dei punteggi dei test di 0,5 deviazioni standard o più tra le sessioni di studio di euglicemia e ipoglicemia sarebbe considerato un cambiamento clinicamente rilevante. Con 20 soggetti, il potere dello studio di rilevare una variazione della deviazione standard di 0,5 in qualsiasi test (assumendo α=0,05, affidabilità del test=0,8) è 94.