Vliv hypoglykémie na sociální kognici a srdeční vedení

Hypoglykémie je velmi častým vedlejším účinkem léčby inzulínem u lidí s diabetem. Anglo-dánské studie potvrdily vysokou frekvenci hypoglykémie postihující lidi s diabetem 1. typu. Četnost závažné hypoglykémie je až 0,35 epizody na pacientorok.

Lidský mozek potřebuje pro normální fungování neustálý přísun glukózy, což je hypoglykémie narušeno. V důsledku toho se kognitivní a motorické funkce mohou rychle zhoršit s významnými důsledky. Toto bylo rozsáhle studováno a je známo, že hypoglykémie ovlivňuje různé oblasti kognitivních funkcí včetně krátkodobé a pracovní paměti, pozornosti, neverbální inteligence, vizuálního a sluchového zpracování informací, psychomotorických funkcí, prostorového povědomí a výkonných funkcí. Nicméně, pokud je nám známo, vliv akutní hypoglykémie na sociální kognici nebyl dříve studován.

Sociální kognice zkoumá vyšší kognitivní funkce podílející se na interpretaci mimiky, gest nebo řeči. Je to přístup k pochopení lidského úsudku a chování. Existují neoficiální důkazy o negativních behaviorálních reakcích, jako je agresivita a hádavost během hypoglykémie, a přestože výzkum ukázal, že hypoglykémie může způsobit významné změny nálady, existuje jen málo informací o jejím vlivu na sociální kognici. Není tedy známo, zda hypoglykémie ovlivňuje tento aspekt kognitivních funkcí, ale pokud ano, mohlo by to vysvětlit, proč lidé s hypoglykémií často odolávají nabídkám pomoci (například si mohou přátelské gesto nesprávně vyložit jako vyhrožování). Znalost tohoto vlivu hypoglykemie může být využita pro edukaci příbuzných a pečovatelů o lidi s diabetem, kteří mohou tímto problémem trpět.

Je známo, že hypoglykémie má vliv na elektrofyziologii srdce. Může způsobit prodloužení intervalu QT (představuje interval mezi vlnou Q a vlnou T na EKG), prokazatelné elektrokardiografií, což může některé jedince predisponovat ke zvýšenému riziku srdečních arytmií. Studie prokázaly, že toto prodloužení QT intervalu je spojeno se sekundární sekrecí adrenalinu po sympatoadrenální aktivaci během akutní epizody hypoglykemie, což vyvolává pokles plazmatického draslíku. Je známo, že nerovnováha elektrolytů predisponuje k arytmiím a není známo, zda jiné poruchy elektrolytů během hypoglykémie mohou také ovlivnit QT interval.

Pomocí techniky hyperinzulinemického glukózového clampu budou provedeny testy sociální kognice během jedné hodiny hypoglykémie u 20 dospělých s diabetem 1. typu. Účastníci studie se budou chovat jako své vlastní kontroly prováděním stejných testů během euglykémie na samostatném studijním sezení s odstupem alespoň dvou týdnů za použití stejné techniky hyperinzulinemického glukózového clampu.

Holterův monitor bude použit k provádění kontinuálního monitorování EKG po celou dobu trvání studie. Krev bude odebrána pro měření plazmatických koncentrací draslíku, hořčíku a vápníku v různých časových bodech během studie, aby se zjistily jakékoli akutní změny v těchto elektrolytech během hypoglykémie.

Studijní cíle

1. Zjistit vliv hypoglykémie na sociální kognici u dospělých s diabetem 1. typu
2. Stanovit vliv hypoglykémie na hladiny elektrolytů v krvi a QT interval na EKG

Metody

Subjekty podstoupí modifikované hyperinzulinemické glukózové svorky a zpočátku budou udržovány na euglykémii, po které následuje experimentální stav buď hypoglykémie nebo euglykémie po dobu 60 minut. Euglykémie bude obnovena před přerušením svorky.

Testy sociální kognice budou zadány do jedné hodiny od experimentální fáze studie. Kromě toho bude prováděno kontinuální monitorování EKG a koncentrace plazmatických elektrolytů budou měřeny v různých časových bodech během základní, experimentální a zotavovací fáze studie.

Návrh studie a postupy Každý účastník se zúčastní dvou sezení oddělených minimálně dvěma týdny: kontrolní a experimentální podmínky.

Každé sezení začne v 08:00 hodin po nočním půstu. Účastníci budou požádáni, aby si ve dnech studie nepodávali svou obvyklou ranní dávku inzulínu. Účastnice budou požádány, aby si nechaly udělat těhotenský test k vyloučení jakékoli těhotné osoby. Studie budou probíhat v Clinical Research Facility Královské nemocnice v Edinburghu.

Účastník bude dotázán, zda prodělal nebo zaznamenal nějakou epizodu hypoglykémie v předchozích 24 hodinách. Je to proto, že je známo, že předchozí hypoglykémie modifikuje kontraregulační a symptomatické reakce na následnou hypoglykémii. Studie bude odložena, pokud se objeví hypoglykémie (symptomatická nebo biochemická).

Účastník bude usazen/lehán na nemocniční lůžko se stolem před ním, který bude použit pro různé počítačové a papírové testy sociální kognice.

Jakmile se účastník usadí, bude připojen Holterův monitor, který bude během studie nepřetržitě zaznamenávat 3svodové EKG. Bude také provedeno základní 12svodové EKG.

Do nedominantní žíly ruky bude zavedena intravenózní kanyla pro pravidelné odběry vzorků glukózy v krvi. Vzorky budou arterializovány zavedením kanyly retrográdním způsobem a pro zahřátí ruky bude použita vyhřívaná deka, jak je standardní praxí. Druhá kanyla bude zavedena do žíly v antekubitální jamce stejné paže pro intravenózní infuzi glukózy a inzulínu. Bude proveden modifikovaný hyperinzulinemický glukózový clamp. Po zaváděcí periodě bude arterializovaná glykémie udržována na hodnotě 4,5 mmol/l po dobu 30 minut. Glykémie pak bude buď udržována na 4,5 mmol/l po celou dobu (euglykémie), nebo snížena během 20 minut na 2,5 mmol/l (hypoglykémie) a udržována na této úrovni po dobu 60 minut. Na konci této experimentální fáze bude euglykémie (4,5 mmol/l) obnovena a udržována po dobu dalších 20 minut. Glukózová svorka bude poté přerušena a subjektům bude podáno jídlo. Subjekty budou informovány o úpravě dávek a doby podávání inzulínu po zbytek dne lékařem studie, který má zkušenosti s léčbou diabetu léčeného inzulínem.

Subjekty nebudou informovány o tom, jaký stav studie se provádí, a podstoupí kontrolu (tj. euglykemické) a experimentální (tj. hypoglykemické) stavy randomizovaným a vyváženým způsobem. Vyváženým způsobem budou prováděny i alternativní formy testu sociální kognice. Každý účastník obdrží stejnou intervenci a randomizace je omezena na pořadí, ve kterém jsou tyto intervence přijaty.

Testy sociální kognice: Tyto testy budou provedeny jednou během experimentální fáze studie, s výjimkou národního testu čtení dospělých, který bude proveden na začátku jako měřítko premorbidní inteligence.

1. Faux pas test: Faux pas nastane, když někdo řekne něco, co neměl říkat, aniž by si uvědomil, že to říkat neměl. V tomto testu odhalování faux pas bude účastníkovi přečteno 10 velmi krátkých příběhů. Příběh jim bude předložen v psané formě, aby si mohli číst, zatímco jim je předčítán. Z 10 příběhů obsahuje 5 faux pas. Po každém příběhu budou účastníkovi položeny otázky na základě příběhu, aby se pomohlo určit, zda rozpoznal faux pas, nebo ne. Zbývajících 5 příběhů funguje jako ovládací prvky, protože neobsahují žádné faux pas. Doručení tohoto testu bude trvat až 10 minut.

   Vzhledem k tomu, že účastníci jednají jako své vlastní ovládací prvky, jiná sada 10 příběhů; 5 obsahujících faux pas a 5 kontrol, bude použito stejným způsobem, jak je popsáno výše, během druhé návštěvy.

2. Čtení mysli v očích: Toto je ověřený test, který identifikuje jemné narušení sociální inteligence u jinak inteligentních dospělých. V tomto testu je účastníkovi předložena série 18 fotografií (vytištěných na papíře) oblasti očí obličeje různých herců a je požádán, aby si vybral, které slovo nejlépe vystihuje, co osoba na fotografii cítí. Účastník má na výběr ze 4 slov. Účastník obdrží slovníček všech pojmů, se kterými se během tohoto testu setká, a je požádán, aby si přečetl glosář a význam všech slov, která nemusí znát během základní fáze studie. Účastník je také upozorněn, že tento glosář jim zůstane k dispozici pro použití během tohoto testu.

   Vzhledem k tomu, že účastníci jednají jako své vlastní kontroly, je během druhé návštěvy zobrazena jiná sada 18 fotografií se stejnými pokyny.

3. Test uvědomění si sociální inference (TASIT): Tento test je navržen tak, aby zhodnotil schopnost „číst“ jednotlivé sociální podněty a asimilovat je a dělat úsudky o záměru, postoji, pocitu mluvčího atd. Účastníkovi bude na notebooku promítáno několik krátkých videí, každé v délce 15–60 sekund, a poté budou položeny otázky o hercově záměru, postoji a smyslu. Každé video se přehraje a po něm budou následovat otázky týkající se scény, která byla ve videu právě přehrávána. Test obsahuje 2 části:

   1. Sociální inference (minimální) Účastník musí určit význam a záměry mluvčího na základě dialogu, emocionálního vyjádření a dalších paralingvistických vodítek každého z účinkujících ve videu. Účastník je testován na schopnost rozlišovat mezi upřímnou a sarkastickou výměnou názorů za účelem hledání jakýchkoli změn v sociální inferenci během hypoglykemického období.
   2. Sociální inference (obohacené) Využívá řadu vinět, z nichž všechny obsahují zprávu, která je doslova nepravdivá. Polovina z nich představuje sarkastické výměny názorů. Druhá polovina však používá stejný scénář jako sarkasmové viněty, ale v každé z nich mluvčí lže, to znamená, že zamýšlí přijmout doslovné sdělení, ale je v rozporu s tím, čemu věří.

Vzhledem k tomu, že každý účastník funguje jako jeho vlastní kontrola, bude při druhé návštěvě přehrán podobný počet nahraných vinět se stejnými pokyny.

Edinburghská škála příznaků hypoglykémie: Tento ověřený dotazník se používá k hodnocení příznaků hypoglykémie. To bude aplikováno na základní linii, na začátku a na konci experimentální fáze.

Obecné testy kognitivních funkcí: U následujících testů kognitivních funkcí bylo opakovaně prokázáno, že jsou ovlivněny hypoglykémií a jsou rychle aplikovatelné. Budou proto použity k potvrzení, že nejnižší hladina glukózy byla dostatečná k narušení kognitivních funkcí. Budou podávány ve stejných časových bodech jako Edinburghská stupnice příznaků hypoglykémie.

Trail Making B. Tento test hodnotí vizuální koncepční a vizuální motorické sledování. Subjekt dostane ruční tablet se stylusem a je mu předložena mřížka obsahující náhodně umístěná čísla a písmena, která mají být spojena ve střídavém číselném a abecedním pořadí klepnutím perem (tj. 1 - A - 2 - B - 3 - C a tak dále.) Skóre testu je doba potřebná k klepnutí na všechna písmena a čísla na obrazovce ve správném pořadí.

Test číslicových symbolů. Tento test měří trvalou pozornost, rychlost odezvy a vizuomotorickou koordinaci. Řádky prázdných čtverců jsou zobrazeny na kusu papíru. Každý prázdný čtverec je spárován s číslem od jedné do devíti. Vytištěný klíč spáruje každé číslo s jiným symbolem a účastník vyplní prázdná políčka symboly, které odpovídají číslům. Skóre je počet úspěšných kódování v časovém limitu 120 sekund.

Volba reakční doby. Subjektům je předložen notebook a jsou požádáni, aby co nejrychleji stiskli jednu ze čtyř kláves v reakci na zobrazení 4 symbolů „X“ na obrazovce počítače.

Holterovo monitorování a záznam EKG: Kromě hledání změn v sociální kognici bude ke sledování změn QT intervalu použito kontinuální monitorování EKG pomocí 3svodového Holterova monitoru EKG. Monitor bude připojen k účastníkovi na začátku studie a odstraněn na konci 20minutové fáze zotavení.

Kromě Holterova monitorování budou na začátku, 30 minut do experimentální fáze, na konci experimentální fáze a na konci svorky v obou případech odebrány 12svodové EKG. Pokud na konci svorky přetrvávají nějaké změny QT, účastník bude pozván, aby se další den dostavil na opakované EKG, aby se zajistilo, že se všechny změny EKG vyřešily. Existuje jediná kazuistika přetrvávajícího prodloužení QT intervalu až na 48 hodin po období hypoglykémie u 75leté ženy s terminálním onemocněním ledvin v kontextu akutní ischemie myokardu. Vzhledem k tomu, že provádíme nábor z mladší populace bez významných komorbidit, nepředpokládali bychom žádné trvalé změny na EKG.

QT interval bude určen metodou tečna nebo sklon-průsečík. Půjde o automatizované měření vyrobené samotným Holterovým strojem. Pokud jsou v libovolném bodě identifikovány vlny U, vytiskne se rytmický pruh a výzkumník ručně určí interval QT. To bude od začátku komplexu QRS (představuje „komplex QRS“ na EKG, který odpovídá depolarizaci srdečních komor) až po nejnižší hodnotu mezi vlnami T a U. QT interval bude také měřen jednou ručně (od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​na základním EKG. QTc (opravený interval QT) bude vypočítán pomocí Bazettova vzorce, který se vypočítá vydělením intervalu QT druhou odmocninou intervalu RR. I když existuje řada vzorců pro výpočet QTc, neexistuje pro to žádný doporučený standardní vzorec. Klinicky se nejčastěji používá Bazettův vzorec. To je často kritizováno, protože se má za to, že je nepřesný v extrémech srdeční frekvence, zejména tachykardii. Protože se však v klinické praxi široce používá k výpočtu QTc, a protože neočekáváme, že by naši jedinci během studie vykazovali extrémní bradykardii nebo tachykardii, protože hladina glukózy v krvi nesmí klesnout pod 2,5 mmol/l, zvolili použití Bazettova vzorce.

Měření elektrolytů: Vzorky krve pro měření koncentrací plazmatických elektrolytů (draslík, hořčík, vápník) budou odebrány na začátku studie; na začátku, uprostřed (30 minut a na konci (60 minut) experimentální fáze; v okamžiku, kdy je euglykémie obnovena a po 20 minutách udržení euglykémie). Vzorky krve budou odstředěny ihned po jejich získání.

Statistické metody

Účinky hypoglykémie na kognitivní funkce budou hodnoceny analýzou rozptylu opakovaných měření, přičemž experimentální stav je faktorem v rámci jednotlivých subjektů a pořadím sezení (euglykémie-hypoglykémie nebo hypoglykémie-euglykémie) jako faktorem mezi subjekty. To znamená, že výkon v kognitivních testech bude porovnán u každého pacienta mezi jeho studiem hypoglykémie a euglykémie. Statistická analýza bude provedena pomocí SPSS (Statistical Package for the Social Sciences). Hodnota p menší než 0,05 bude považována za významnou.

Zhoršení skóre testu o 0,5 směrodatné odchylky nebo více mezi relacemi studie euglykémie a hypoglykémie by bylo považováno za klinicky významnou změnu. S 20 subjekty je síla studie detekovat změnu 0,5 směrodatné odchylky v jakémkoli testu (za předpokladu α=0,05, spolehlivost testu=0,8) 94.