Efeito da hipoglicemia na cognição social e na condução cardíaca

A hipoglicemia é um efeito colateral muito comum do tratamento com insulina em pessoas com diabetes. Estudos anglo-dinamarqueses confirmaram a alta frequência de hipoglicemia que afeta pessoas com diabetes tipo 1. A taxa de hipoglicemia grave chega a 0,35 episódios por paciente-ano.

O cérebro humano requer um suprimento constante de glicose para o funcionamento normal, que é prejudicado pela hipoglicemia. Como consequência, a função cognitiva e motora pode se deteriorar rapidamente com consequências significativas. Isso foi estudado extensivamente e sabe-se que a hipoglicemia afeta vários domínios da função cognitiva, incluindo memória de curto prazo e de trabalho, atenção, inteligência não-verbal, processamento de informações visuais e auditivas, função psicomotora, percepção espacial e funcionamento executivo. No entanto, até onde sabemos, o efeito da hipoglicemia aguda na cognição social não foi estudado anteriormente.

A cognição social examina as funções cognitivas superiores envolvidas na interpretação de expressões faciais, gestos ou fala. É uma abordagem para entender o julgamento e o comportamento humano. Há evidências anedóticas de respostas comportamentais negativas, como agressividade e argumentação durante a hipoglicemia e, embora a pesquisa tenha mostrado que a hipoglicemia pode causar mudanças significativas no humor, existe pouca informação sobre seu efeito na cognição social. Portanto, não se sabe se a hipoglicemia afeta esse aspecto da função cognitiva, mas, se afetasse, poderia explicar por que as pessoas hipoglicêmicas costumam resistir a ofertas de ajuda (por exemplo, podem interpretar erroneamente um gesto amigável como ameaçador). O conhecimento desse efeito da hipoglicemia pode ser usado para educar parentes e cuidadores de pessoas com diabetes que podem sofrer desse problema.

A hipoglicemia é conhecida por ter um efeito na eletrofisiologia do coração. Pode causar prolongamento do intervalo QT (representa o intervalo entre a onda Q e a onda T em um ECG), demonstrável com eletrocardiografia que pode predispor alguns indivíduos a um risco aumentado de arritmias cardíacas. Estudos demonstraram que esse prolongamento do intervalo QT está associado à secreção de adrenalina secundária à ativação simpatoadrenal durante um episódio agudo de hipoglicemia e isso provoca uma queda no potássio plasmático. Sabe-se que os desequilíbrios eletrolíticos predispõem a arritmias e não se sabe se outros distúrbios eletrolíticos durante a hipoglicemia também podem afetar o intervalo QT.

Usando a técnica de clamp de glicose hiperinsulinêmica, testes de cognição social serão administrados durante uma hora de hipoglicemia em 20 adultos com diabetes tipo 1. Os participantes do estudo atuarão como seus próprios controles, realizando os mesmos testes durante a euglicemia em uma sessão de estudo separada por pelo menos duas semanas, usando a mesma técnica de fixação de glicose hiperinsulinêmica.

Um monitor Holter será usado para realizar monitoramento contínuo de ECG durante toda a duração do estudo. O sangue será coletado para medir as concentrações plasmáticas de potássio, magnésio e cálcio em vários pontos de tempo durante o estudo para procurar quaisquer alterações agudas nesses eletrólitos durante a hipoglicemia.

Objetivos do estudo

1. Determinar o efeito da hipoglicemia na cognição social em adultos com diabetes tipo 1
2. Para determinar o efeito da hipoglicemia nos níveis de eletrólitos no sangue e no intervalo QT no ECG

Métodos

Os indivíduos serão submetidos a grampos hiperinsulinêmicos modificados de glicose e inicialmente serão mantidos em euglicemia, seguido por uma condição experimental de hipoglicemia ou euglicemia por 60 minutos. A euglicemia será restaurada antes que o clamp seja descontinuado.

Testes de cognição social serão administrados dentro de uma hora da fase experimental do estudo. Além disso, o monitoramento contínuo do ECG será realizado e as concentrações plasmáticas de eletrólitos serão medidas em diferentes momentos durante as fases inicial, experimental e de recuperação do estudo.

Desenho e procedimentos do estudo Cada participante participará de duas sessões separadas por pelo menos duas semanas: o controle e as condições experimentais.

Cada sessão terá início às 08:00 horas após um jejum noturno. Os participantes serão solicitados a não administrar sua dose matinal habitual de insulina nos dias de estudo. As participantes do sexo feminino serão solicitadas a fazer um teste de gravidez para excluir qualquer indivíduo grávida. Os estudos serão realizados no Centro de Pesquisa Clínica da Royal Infirmary of Edinburgh.

O participante será questionado se experimentou ou registrou algum episódio de hipoglicemia nas 24 horas anteriores. Isso ocorre porque a hipoglicemia antecedente é conhecida por modificar as respostas contrarreguladoras e sintomáticas à hipoglicemia subsequente. O estudo será adiado se ocorrer qualquer hipoglicemia (sintomática ou bioquímica).

O participante ficará sentado/reclinado em uma cama de hospital com uma mesa à sua frente, que será usada para os vários testes de cognição social baseados em computador e papel.

Um monitor Holter, que registrará continuamente um ECG de 3 derivações durante o estudo, será conectado assim que o participante estiver sentado. Um ECG de linha de base de 12 derivações também será feito.

Uma cânula intravenosa será inserida na veia da mão não dominante para amostragem regular de glicose no sangue. As amostras serão arterializadas inserindo a cânula de maneira retrógrada e um cobertor aquecido será usado para aquecer a mão como é prática padrão. Uma segunda cânula será inserida em uma veia da fossa antecubital do mesmo braço para infusão intravenosa de glicose e insulina. Um clamp modificado de glicose hiperinsulinêmica será realizado. Após um período inicial, a glicemia arterializada será mantida em 4,5 mmol/L por 30 minutos. A glicemia será então mantida em 4,5 mmol/L (euglicemia) ou reduzida em 20 minutos para 2,5 mmol/L (hipoglicemia) e mantida nesse nível por 60 minutos. Ao final desta fase experimental, a euglicemia (4,5 mmol/L) será restabelecida e mantida por mais 20 minutos. A pinça de glicose será então descontinuada e os indivíduos receberão uma refeição. Os indivíduos serão avisados ​​sobre o ajuste das doses e horários de administração de insulina para o resto do dia pelo médico do estudo que tem experiência no tratamento de diabetes tratado com insulina.

Os sujeitos não serão informados sobre qual condição do estudo está sendo realizada e passarão pelo controle (i.e. euglicêmico) e experimental (i.e. condições hipoglicêmicas) de forma aleatória e balanceada. Formas alternativas do teste de cognição social também serão realizadas de forma contrabalançada. Cada participante receberá a mesma intervenção e a randomização é limitada à ordem em que essas intervenções são recebidas.

Testes de cognição social: Serão realizados uma vez durante a fase experimental do estudo, com exceção do Teste Nacional de Leitura para Adultos, que será realizado na linha de base como medida de inteligência pré-mórbida.

1. Teste de gafe: Uma gafe ocorre quando alguém diz algo que não deveria ter dito, sem perceber que não deveria dizer isso. Neste teste de detecção de gafe, 10 histórias muito curtas serão lidas para o participante. Eles também receberão a história na forma escrita para que possam ler enquanto ela está sendo lida em voz alta para eles. Das 10 histórias, 5 contêm uma gafe. Após cada história, serão feitas perguntas ao participante com base na história para ajudar a determinar se ele reconheceu a gafe ou não. As 5 histórias restantes funcionam como controles, pois não contêm nenhuma gafe. Este teste levará até 10 minutos para ser entregue.

   Como os participantes atuam como seus próprios controles, um conjunto diferente de 10 histórias; 5 contendo gafe e 5 controles serão usados ​​da mesma maneira descrita acima durante a segunda visita.

2. Ler a mente nos olhos: Este é um teste validado que identifica deficiências sutis na inteligência social em adultos inteligentes. Neste teste, o participante é apresentado a uma série de 18 fotografias (impressas em papel) da região dos olhos do rosto de diferentes atores, e é solicitado a escolher qual palavra descreve melhor o que a pessoa na fotografia está sentindo. O participante pode escolher entre 4 palavras. O participante recebe um glossário de todos os termos que encontrará durante este teste e é solicitado a ler o glossário e os significados de quaisquer palavras com as quais não esteja familiarizado durante a fase inicial do estudo. O participante também é avisado de que este glossário permanece disponível para referência durante o teste.

   Como os participantes atuam como seus próprios controles, um conjunto diferente de 18 fotografias é mostrado durante a segunda visita com as mesmas instruções.

3. O teste de consciência de inferência social (TASIT): Este teste é projetado para avaliar a capacidade de "ler" sinais sociais individuais e assimilá-los e fazer julgamentos sobre a intenção, atitude, sentimento, etc. do falante. O participante verá vários vídeos curtos em um laptop, cada um com duração de 15 a 60 segundos, e depois serão feitas perguntas sobre a intenção, atitude e significado do ator. Cada vídeo será reproduzido e será seguido de perguntas relativas à cena que acabou de ser reproduzida no vídeo. O teste contém 2 partes:

   1. Inferência social (mínimo) O participante deve determinar o significado e as intenções do falante com base no diálogo, na expressão emocional e em outras pistas paralinguísticas de cada um dos artistas do vídeo. O participante é testado quanto à capacidade de diferenciar entre uma troca sincera e uma troca sarcástica, a fim de procurar quaisquer mudanças na inferência social durante o período de hipoglicemia.
   2. Inferência social (enriquecida) Isso usa uma série de vinhetas, todas contendo uma mensagem que é literalmente falsa. Metade deles representam trocas sarcásticas. Já a outra metade usa o mesmo roteiro das vinhetas de sarcasmo, mas em cada uma delas o falante está mentindo, ou seja, pretende que a mensagem literal seja aceita, mas é contrária ao que acredita.

Como cada participante atua como seu próprio controle, um número semelhante de vinhetas gravadas será reproduzido durante a segunda visita com as mesmas instruções.

Escala de sintomas de hipoglicemia de Edimburgo: Este questionário validado é usado para avaliar os sintomas de hipoglicemia. Isso será aplicado na linha de base, no início e no final da fase experimental.

Testes gerais de função cognitiva: Os seguintes testes de função cognitiva mostraram-se repetidamente afetados pela hipoglicemia e são rápidos de administrar. Eles serão, portanto, usados ​​para confirmar que o nadir de glicose foi suficiente para prejudicar a função cognitiva. Eles serão administrados nos mesmos pontos de tempo que a Escala de Sintomas de Hipoglicemia de Edimburgo.

Trail Making B. Este teste avalia o acompanhamento motor visual conceitual e visual. O sujeito recebe um tablet portátil com uma caneta e é apresentado a uma grade contendo números e letras posicionados aleatoriamente, que devem ser conectados em ordem numérica e alfabética alternada, tocando com a caneta (ou seja, 1 - A - 2 - B - 3 - C e assim por diante.) A pontuação do teste é o tempo necessário para tocar todas as letras e números na tela na ordem correta.

Teste de símbolo de dígito. Este teste mede atenção sustentada, velocidade de resposta e coordenação visuo-motora. Linhas de quadrados em branco são exibidas em um pedaço de papel. Cada quadrado em branco é emparelhado com um número de um a nove. Uma chave impressa emparelha cada número com um símbolo diferente e o participante preenche os quadrados em branco com os símbolos correspondentes aos números. A pontuação é o número de codificações bem-sucedidas dentro do limite de tempo de 120 segundos.

Tempo de reação de escolha. Os indivíduos recebem um laptop e são solicitados a pressionar uma das quatro teclas o mais rápido possível em resposta ao aparecimento de 4 símbolos 'X' na tela do computador.

Monitoramento Holter e registro de ECG: Além de procurar alterações na cognição social, o monitoramento contínuo de ECG usando um monitor Holter de ECG de 3 derivações será usado para observar alterações no intervalo QT. O monitor será anexado ao participante no início do estudo e removido no final da fase de recuperação de 20 minutos.

Além do monitoramento Holter, ECGs de 12 derivações serão feitos no início, 30 minutos na fase experimental, no final da fase experimental e no final do clamp em ambas as ocasiões. Se houver alguma alteração QT persistente no final do grampo, o participante será convidado a comparecer para repetir o ECG no dia seguinte para garantir que quaisquer alterações no ECG tenham sido resolvidas. Existe um único relato de caso de prolongamento persistente do intervalo QT por até 48 horas após um período de hipoglicemia em uma senhora de 75 anos com doença renal terminal no contexto de isquemia miocárdica aguda. Como estamos recrutando uma população mais jovem sem comorbidades significativas, não prevemos nenhuma alteração duradoura no ECG.

O intervalo QT será determinado pelo método da tangente ou inclinação-interseção. Esta será uma medição automatizada produzida pela própria máquina de Holter. Se ondas U forem identificadas em qualquer ponto, uma faixa de ritmo será impressa e o intervalo QT determinado manualmente pelo pesquisador. Isso será desde o início do complexo QRS (representa o 'complexo QRS' no ECG que corresponde à despolarização dos ventrículos do coração) até o nadir entre as ondas T e U. O intervalo QT também será medido manualmente uma vez (medido desde o início do complexo QRS até o final da onda T) no ECG de linha de base. O QTc (intervalo QT corrigido) será calculado usando a fórmula de Bazett, que é calculada dividindo o intervalo QT pela raiz quadrada do intervalo RR. Embora existam várias fórmulas para calcular o QTc, não há uma fórmula padrão recomendada para isso. A fórmula de Bazett é a mais utilizada clinicamente. É frequentemente criticado por ser considerado impreciso em extremos de frequência cardíaca, em particular taquicardia. No entanto, uma vez que é amplamente utilizado na prática clínica para calcular o QTc, e uma vez que não esperamos que nossos indivíduos exibam extremos de bradicardia ou taquicardia durante o estudo, pois a glicose no sangue não cairá abaixo de 2,5 mmol/L, temos optou por usar a fórmula de Bazett.

Medição de eletrólitos: Amostras de sangue para medição das concentrações plasmáticas de eletrólitos (potássio, magnésio, cálcio) serão coletadas na linha de base; no início, meio (30 minutos e final (60 minutos) da fase experimental, no momento em que a euglicemia é restabelecida e após a manutenção da euglicemia por 20 minutos. As amostras de sangue serão centrifugadas imediatamente após sua obtenção.

Métodos estatísticos

Os efeitos da hipoglicemia na função cognitiva serão avaliados por análise de variância de medidas repetidas, com a condição experimental como um fator intra-sujeitos e a ordem da sessão (euglicemia-hipoglicemia ou hipoglicemia-euglicemia) como um fator entre-sujeitos. Isso significa que o desempenho em testes cognitivos será comparado para cada paciente entre suas sessões de estudo de hipoglicemia e euglicemia. A análise estatística será realizada no programa SPSS (Statistical Package for the Social Sciences). Um valor de p inferior a 0,05 será considerado significativo.

A deterioração nas pontuações do teste de 0,5 desvios padrão ou mais entre as sessões de estudo de euglicemia e hipoglicemia seria considerada uma alteração clinicamente relevante. Com 20 indivíduos, o poder do estudo para detectar uma mudança de desvio padrão de 0,5 em qualquer teste (assumindo α=0,05, confiabilidade do teste=0,8) é 94.