Auswirkung von Hypoglykämie auf die soziale Kognition und die Herzleitung

Hypoglykämie ist eine sehr häufige Nebenwirkung der Insulinbehandlung bei Diabetikern. Anglo-dänische Studien haben die hohe Häufigkeit von Hypoglykämien bei Menschen mit Typ-1-Diabetes bestätigt. Die Rate schwerer Hypoglykämien beträgt bis zu 0,35 Episoden pro Patientenjahr.

Das menschliche Gehirn benötigt für eine normale Funktion eine ständige Versorgung mit Glukose, die durch Hypoglykämie beeinträchtigt wird. Infolgedessen können sich die kognitiven und motorischen Funktionen schnell verschlechtern, was erhebliche Folgen haben kann. Dies wurde ausführlich untersucht und es ist bekannt, dass Hypoglykämie verschiedene Bereiche der kognitiven Funktion beeinträchtigt, darunter das Kurzzeit- und Arbeitsgedächtnis, die Aufmerksamkeit, die nonverbale Intelligenz, die visuelle und auditive Informationsverarbeitung, die psychomotorische Funktion, das räumliche Bewusstsein und die exekutive Funktion. Unseres Wissens nach wurden die Auswirkungen einer akuten Hypoglykämie auf die soziale Kognition jedoch bisher nicht untersucht.

Die soziale Kognition untersucht die höheren kognitiven Funktionen, die bei der Interpretation von Mimik, Gestik oder Sprache eine Rolle spielen. Es ist ein Ansatz zum Verständnis des menschlichen Urteilsvermögens und Verhaltens. Es gibt anekdotische Hinweise auf negative Verhaltensreaktionen wie Aggressivität und Streitlust während einer Hypoglykämie, und obwohl Untersuchungen gezeigt haben, dass Hypoglykämie erhebliche Stimmungsschwankungen verursachen kann, liegen nur wenige Informationen über ihre Auswirkungen auf die soziale Wahrnehmung vor. Es ist daher nicht bekannt, ob Hypoglykämie diesen Aspekt der kognitiven Funktion beeinträchtigt. Wenn dies jedoch der Fall wäre, könnte dies erklären, warum Menschen mit Hypoglykämie oft auf Hilfsangebote resistent reagieren (z. B. könnten sie eine freundliche Geste als Bedrohung fehlinterpretieren). Das Wissen über diese Auswirkung von Hypoglykämie kann genutzt werden, um Angehörige und Betreuer von Menschen mit Diabetes aufzuklären, die unter diesem Problem leiden könnten.

Es ist bekannt, dass Hypoglykämie Auswirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzens hat. Es kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls (das Intervall zwischen der Q-Welle und der T-Welle in einem EKG) führen, nachweisbar durch Elektrokardiographie, was bei einigen Personen zu einem erhöhten Risiko für Herzrhythmusstörungen führen kann. Studien haben gezeigt, dass diese QT-Intervall-Verlängerung mit einer Adrenalinsekretion als Folge der sympathoadrenalen Aktivierung während einer akuten Hypoglykämie-Episode einhergeht und dies zu einem Abfall des Plasmakaliums führt. Es ist bekannt, dass Elektrolytungleichgewichte Arrhythmien begünstigen und es ist nicht bekannt, ob andere Elektrolytstörungen während einer Hypoglykämie auch das QT-Intervall beeinflussen können.

Mithilfe der hyperinsulinämischen Glucose-Clamp-Technik werden bei 20 Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes während einer Stunde Hypoglykämie Tests der sozialen Kognition durchgeführt. Die Studienteilnehmer fungieren als ihre eigenen Kontrollen, indem sie dieselben Tests während einer Euglykämie in einer separaten Studiensitzung mit einem Abstand von mindestens zwei Wochen unter Verwendung derselben hyperinsulinämischen Glukose-Clamp-Technik durchführen.

Für die kontinuierliche EKG-Überwachung während der gesamten Dauer der Studie wird ein Holter-Monitor verwendet. Zu verschiedenen Zeitpunkten während der Studie wird Blut entnommen, um die Kalium-, Magnesium- und Kalziumkonzentrationen im Plasma zu messen, um etwaige akute Veränderungen dieser Elektrolyte während einer Hypoglykämie festzustellen.

Studienziele

1. Bestimmung der Auswirkung von Hypoglykämie auf die soziale Kognition bei Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes
2. Bestimmung der Auswirkung einer Hypoglykämie auf den Blutelektrolytspiegel und das QT-Intervall im EKG

Methoden

Die Probanden werden modifizierten hyperinsulinämischen Glukoseklemmen unterzogen und zunächst auf Euglykämie gehalten, gefolgt von einem experimentellen Zustand entweder einer Hypoglykämie oder einer Euglykämie für 60 Minuten. Die Euglykämie wird wiederhergestellt, bevor die Klemme abgesetzt wird.

Tests zur sozialen Kognition werden innerhalb einer Stunde nach der experimentellen Phase der Studie durchgeführt. Darüber hinaus wird eine kontinuierliche EKG-Überwachung durchgeführt und die Plasmaelektrolytkonzentrationen werden zu verschiedenen Zeitpunkten während der Basis-, Versuchs- und Erholungsphase der Studie gemessen.

Studiendesign und -verfahren Jeder Teilnehmer nimmt an zwei Sitzungen teil, die mindestens zwei Wochen voneinander entfernt sind: Kontroll- und Versuchsbedingungen.

Jede Sitzung beginnt um 08:00 Uhr nach einem Fasten über Nacht. Die Teilnehmer werden gebeten, an Studientagen nicht ihre übliche morgendliche Insulindosis zu verabreichen. Weibliche Teilnehmer werden gebeten, einen Schwangerschaftstest durchzuführen, um eine schwangere Person auszuschließen. Die Studien werden in der Clinical Research Facility des Royal Infirmary of Edinburgh durchgeführt.

Der Teilnehmer wird gefragt, ob er in den letzten 24 Stunden eine Hypoglykämie-Episode erlebt oder aufgezeichnet hat. Dies liegt daran, dass eine vorausgegangene Hypoglykämie bekanntermaßen die gegenregulatorischen und symptomatischen Reaktionen auf eine nachfolgende Hypoglykämie verändert. Die Studie wird verschoben, wenn eine Hypoglykämie (symptomatisch oder biochemisch) aufgetreten ist.

Der Teilnehmer sitzt/liegt auf einem Krankenhausbett mit einem Tisch vor sich, der für die verschiedenen computer- und papierbasierten Tests der sozialen Kognition verwendet wird.

Sobald der Teilnehmer sitzt, wird ein Holter-Monitor angeschlossen, der während der Studie kontinuierlich ein 3-Kanal-EKG aufzeichnet. Es wird auch ein Basis-EKG mit 12 Ableitungen erstellt.

Zur regelmäßigen Blutzuckermessung wird eine intravenöse Kanüle in die nicht dominante Handvene eingeführt. Die Proben werden arterialisiert, indem die Kanüle retrograd eingeführt wird, und wie üblich wird eine Heizdecke zum Erwärmen der Hand verwendet. Eine zweite Kanüle wird zur intravenösen Infusion von Glukose und Insulin in eine Vene in der Ellenbogengrube desselben Arms eingeführt. Es wird eine modifizierte hyperinsulinämische Glukoseklemme durchgeführt. Nach einer Einlaufphase wird der arterialisierte Blutzucker 30 Minuten lang bei 4,5 mmol/L gehalten. Der Blutzuckerspiegel wird dann entweder durchgehend bei 4,5 mmol/l gehalten (Euglykämie) oder innerhalb von 20 Minuten auf 2,5 mmol/l abgesenkt (Hypoglykämie) und 60 Minuten lang auf diesem Wert gehalten. Am Ende dieser Versuchsphase wird die Euglykämie (4,5 mmol/L) wiederhergestellt und für einen weiteren Zeitraum von 20 Minuten aufrechterhalten. Anschließend wird die Glukoseklemme abgesetzt und die Probanden erhalten eine Mahlzeit. Die Probanden werden vom Studienarzt, der Erfahrung in der Behandlung von mit Insulin behandeltem Diabetes hat, über die Anpassung der Dosen und Zeiten der Insulinverabreichung für den Rest des Tages informiert.

Den Probanden wird nicht mitgeteilt, unter welchen Bedingungen die Studie durchgeführt wird, und sie unterliegen der Kontrolle (d. h. euglykämisch) und experimentell (d. h. hypoglykämische) Zustände in einer randomisierten und ausgeglichenen Weise. Alternative Formen des sozialen Kognitionstests werden ebenfalls gegengewichtig durchgeführt. Jeder Teilnehmer erhält die gleiche Intervention und die Randomisierung ist auf die Reihenfolge beschränkt, in der diese Interventionen eingehen.

Tests der sozialen Kognition: Diese werden einmal während der experimentellen Phase der Studie durchgeführt, mit Ausnahme des Nationalen Lesetests für Erwachsene, der zu Studienbeginn als Maß für die prämorbide Intelligenz durchgeführt wird.

1. Fauxpas-Test: Ein Fauxpas liegt vor, wenn jemand etwas sagt, was er nicht hätte sagen sollen, ohne zu wissen, dass er es nicht sagen sollte. Bei diesem Test zur Fauxpas-Erkennung werden dem Teilnehmer 10 sehr kurze Geschichten vorgelesen. Ihnen wird die Geschichte auch in schriftlicher Form vorgelegt, sodass sie sie beim Vorlesen mitlesen können. Von den 10 Geschichten enthalten 5 einen Fauxpas. Nach jeder Geschichte werden dem Teilnehmer anhand der Geschichte Fragen gestellt, um festzustellen, ob er den Fauxpas erkannt hat oder nicht. Die restlichen 5 Geschichten dienen als Kontrollen, da sie keine Fauxpas enthalten. Die Durchführung dieses Tests kann bis zu 10 Minuten dauern.

   Da die Teilnehmer als ihre eigenen Kontrollen fungieren, ist ein unterschiedlicher Satz von 10 Geschichten; 5 mit Fauxpas und 5 Kontrollen werden beim zweiten Besuch auf die gleiche Weise wie oben beschrieben verwendet.

2. Die Gedanken in den Augen lesen: Dies ist ein validierter Test, der subtile Beeinträchtigungen der sozialen Intelligenz bei ansonsten intelligenten Erwachsenen identifiziert. Bei diesem Test wird dem Teilnehmer eine Reihe von 18 Fotos (auf Papier gedruckt) der Augenpartie des Gesichts verschiedener Schauspieler vorgelegt und er wird gebeten, auszuwählen, welches Wort am besten beschreibt, was die Person auf dem Foto fühlt. Der Teilnehmer hat die Wahl zwischen 4 Wörtern. Dem Teilnehmer wird ein Glossar aller Begriffe zur Verfügung gestellt, auf die er während dieses Tests stößt, und er wird gebeten, das Glossar und die Bedeutung aller Wörter durchzulesen, mit denen er in der Basisphase der Studie möglicherweise nicht vertraut ist. Der Teilnehmer wird außerdem darauf hingewiesen, dass ihm dieses Glossar während des gesamten Tests als Referenz zur Verfügung steht.

   Da die Teilnehmer als ihre eigenen Kontrollen fungieren, wird beim zweiten Besuch ein anderer Satz von 18 Fotos mit denselben Anweisungen gezeigt.

3. Der Awareness-of-Social-Inference-Test (TASIT): Mit diesem Test soll die Fähigkeit beurteilt werden, einzelne soziale Hinweise zu „lesen“, sie zu assimilieren und Urteile über die Absichten, Einstellungen, Gefühle usw. des Sprechers zu fällen. Dem Teilnehmer werden auf einem Laptop mehrere kurze Videos gezeigt, die jeweils 15–60 Sekunden dauern, und ihm werden dann Fragen zur Absicht, Einstellung und Bedeutung des Schauspielers gestellt. Jedes Video wird abgespielt und es folgen Fragen zu der Szene, die gerade im Video abgespielt wurde. Der Test besteht aus 2 Teilen:

   1. Soziale Schlussfolgerung (minimal) Der Teilnehmer muss die Bedeutung und Absichten des Sprechers anhand des Dialogs, des emotionalen Ausdrucks und anderer paralinguistischer Hinweise jedes einzelnen Darstellers im Video bestimmen. Der Teilnehmer wird auf seine Fähigkeit getestet, zwischen einem aufrichtigen Austausch und einem sarkastischen Austausch zu unterscheiden, um nach Veränderungen in der sozialen Schlussfolgerung während der hypoglykämischen Phase zu suchen.
   2. Soziale Schlussfolgerung (angereichert) Hierbei wird eine Reihe von Vignetten verwendet, die alle eine Botschaft enthalten, die im wahrsten Sinne des Wortes unwahr ist. Die Hälfte davon stellt sarkastische Wortwechsel dar. Allerdings verwendet die andere Hälfte das gleiche Skript wie die Sarkasmus-Vignetten, aber in jeder lügt der Sprecher, d. h. er/sie beabsichtigt, die wörtliche Botschaft zu akzeptieren, aber sie steht im Widerspruch zu dem, was er/sie glaubt.

Da jeder Teilnehmer als seine eigene Kontrolle fungiert, wird beim zweiten Besuch eine ähnliche Anzahl aufgezeichneter Vignetten mit denselben Anweisungen abgespielt.

Edinburgh Hypoglykämie-Symptomskala: Dieser validierte Fragebogen wird zur Beurteilung der hypoglykämischen Symptome verwendet. Dies wird zu Beginn, zu Beginn und am Ende der Versuchsphase angewendet.

Allgemeine Tests der kognitiven Funktion: Die folgenden Tests der kognitiven Funktion haben wiederholt gezeigt, dass sie durch Hypoglykämie beeinträchtigt werden, und sind schnell durchzuführen. Sie werden daher verwendet, um zu bestätigen, dass der Glukose-Nadir ausreichend war, um die kognitive Funktion zu beeinträchtigen. Sie werden zu den gleichen Zeitpunkten verabreicht wie die Edinburgh Hypoglycaemia Symptom Scale.

Trail Making B. Dieser Test bewertet die visuelle konzeptionelle und visuelle motorische Verfolgung. Dem Probanden wird ein Handtablett mit Stift gegeben und ihm wird ein Raster mit zufällig angeordneten Zahlen und Buchstaben präsentiert, die durch Antippen mit dem Stift (z. B. 1 – A – 2 – B) in abwechselnder numerischer und alphabetischer Reihenfolge verbunden werden müssen - 3 - C und so weiter.) Das Testergebnis ist die Zeit, die benötigt wird, um alle Buchstaben und Zahlen auf dem Bildschirm in der richtigen Reihenfolge zu tippen.

Ziffernsymboltest. Dieser Test misst die anhaltende Aufmerksamkeit, die Reaktionsgeschwindigkeit und die visuell-motorische Koordination. Auf einem Blatt Papier werden Reihen leerer Quadrate angezeigt. Jedem leeren Quadrat ist eine Zahl von eins bis neun zugeordnet. Ein aufgedruckter Schlüssel ordnet jede Zahl einem anderen Symbol zu und der Teilnehmer füllt die leeren Felder mit den Symbolen aus, die den Zahlen entsprechen. Die Punktzahl ist die Anzahl der erfolgreichen Codierungen innerhalb des Zeitlimits von 120 Sekunden.

Reaktionszeit der Wahl. Den Probanden wird ein Laptop präsentiert und sie werden gebeten, als Reaktion auf das Erscheinen von vier „X“-Symbolen auf dem Computerbildschirm so schnell wie möglich eine von vier Tasten zu drücken.

Holter-Überwachung und EKG-Aufzeichnung: Zusätzlich zur Suche nach Veränderungen in der sozialen Wahrnehmung wird eine kontinuierliche EKG-Überwachung mit einem 3-Kanal-EKG-Holter-Monitor verwendet, um QT-Intervalländerungen zu untersuchen. Der Monitor wird zu Beginn der Studie am Teilnehmer befestigt und am Ende der 20-minütigen Erholungsphase entfernt.

Zusätzlich zur Holter-Überwachung werden 12-Kanal-EKGs zu Studienbeginn, 30 Minuten nach Beginn der Versuchsphase, jeweils am Ende der Versuchsphase und am Ende der Klemme erstellt. Sollten am Ende der Klemme anhaltende QT-Veränderungen auftreten, wird der Teilnehmer zu einem erneuten EKG am nächsten Tag eingeladen, um sicherzustellen, dass alle EKG-Veränderungen behoben sind. Es gibt einen Einzelfallbericht über eine anhaltende Verlängerung des QT-Intervalls für bis zu 48 Stunden nach einer Hypoglykämieperiode bei einer 75-jährigen Frau mit terminaler Niereninsuffizienz im Rahmen einer akuten Myokardischämie. Da wir aus einer jüngeren Bevölkerung ohne signifikante Komorbiditäten rekrutieren, erwarten wir keine dauerhaften EKG-Veränderungen.

Das QT-Intervall wird durch die Tangenten- oder Steigungs-Schnitt-Methode bestimmt. Hierbei handelt es sich um eine automatisierte Messung, die vom Holter-Gerät selbst durchgeführt wird. Wenn an irgendeinem Punkt U-Wellen identifiziert werden, wird ein Rhythmusstreifen ausgedruckt und das QT-Intervall manuell vom Forscher bestimmt. Dies geschieht vom Beginn des QRS-Komplexes (stellt den „QRS-Komplex“ im EKG dar, der der Depolarisation der Herzkammern entspricht) bis zum Nadir zwischen der T- und U-Welle. Das QT-Intervall wird auch einmal manuell im Basis-EKG gemessen (vom Beginn des QRS-Komplexes bis zum Ende der T-Welle). QTc (korrigiertes QT-Intervall) wird anhand der Bazett-Formel berechnet, die durch Division des QT-Intervalls durch die Quadratwurzel des RR-Intervalls berechnet wird. Es gibt zwar eine Reihe von Formeln zur Berechnung des QTc, eine empfohlene Standardformel hierfür gibt es jedoch nicht. Die Bazett-Formel wird klinisch am häufigsten verwendet. Es wird oft kritisiert, da man davon ausgeht, dass es bei extremen Herzfrequenzen, insbesondere Tachykardie, ungenau ist. Da es jedoch in der klinischen Praxis häufig zur Berechnung des QTc verwendet wird und wir nicht erwarten, dass unsere Probanden während der Studie extreme Bradykardien oder Tachykardien zeigen, da der Blutzucker nicht unter 2,5 mmol/L fallen darf, haben wir dies getan entschied sich für die Verwendung der Bazett-Formel.

Messung von Elektrolyten: Zu Studienbeginn werden Blutproben zur Messung der Plasmaelektrolytkonzentrationen (Kalium, Magnesium, Kalzium) entnommen; zu Beginn, in der Mitte (30 Minuten) und am Ende (60 Minuten) der Versuchsphase; zu dem Zeitpunkt, an dem die Euglykämie wiederhergestellt ist und nachdem die Euglykämie 20 Minuten lang aufrechterhalten wurde. Die Blutproben werden unmittelbar nach der Entnahme zentrifugiert.

Statistische Methoden

Die Auswirkungen einer Hypoglykämie auf die kognitive Funktion werden durch Varianzanalyse mit wiederholten Messungen bewertet, wobei der experimentelle Zustand ein Faktor innerhalb der Probanden und die Reihenfolge der Sitzungen (Euglykämie-Hypoglykämie oder Hypoglykämie-Euglykämie) ein Faktor zwischen den Probanden ist. Dies bedeutet, dass die Leistung bei kognitiven Tests für jeden Patienten zwischen seinen Hypoglykämie- und Euglykämie-Studiensitzungen verglichen wird. Die statistische Analyse wird mit SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) durchgeführt. Ein p-Wert von weniger als 0,05 wird als signifikant angesehen.

Eine Verschlechterung der Testergebnisse um 0,5 Standardabweichungen oder mehr zwischen den Euglykämie- und Hypoglykämie-Studiensitzungen würde als klinisch relevante Änderung angesehen. Bei 20 Probanden beträgt die Aussagekraft der Studie, eine Änderung der Standardabweichung von 0,5 in jedem Test zu erkennen (unter der Annahme von α = 0,05, Zuverlässigkeit des Tests = 0,8), 94.