Effekt av hypoglykemi på social kognition och hjärtledning

Hypoglykemi är en mycket vanlig biverkning av insulinbehandling hos personer med diabetes. Anglo-danska studier har bekräftat den höga frekvensen av hypoglykemi som drabbar personer med typ 1-diabetes. Frekvensen av svår hypoglykemi är så hög som 0,35 episoder per patientår.

Den mänskliga hjärnan kräver en konstant tillförsel av glukos för normal funktion, vilket försämras av hypoglykemi. Som en konsekvens kan kognitiv och motorisk funktion försämras snabbt med betydande konsekvenser. Detta har studerats omfattande och det är känt att hypoglykemi påverkar olika domäner av kognitiv funktion inklusive korttids- och arbetsminne, uppmärksamhet, icke-verbal intelligens, visuell och auditiv informationsbehandling, psykomotorisk funktion, rumslig medvetenhet och exekutiv funktion. Såvitt vi vet har dock effekten av akut hypoglykemi på social kognition inte studerats tidigare.

Social kognition undersöker de högre kognitiva funktionerna som är involverade i tolkning av ansiktsuttryck, gester eller tal. Det är ett sätt att förstå mänskligt omdöme och beteende. Det finns anekdotiska bevis för negativa beteendereaktioner som aggressivitet och argumentativitet under hypoglykemi och medan forskning har visat att hypoglykemi kan orsaka betydande förändringar i humöret, finns det lite information om dess effekt på social kognition. Det är därför inte känt om hypoglykemi påverkar denna aspekt av kognitiv funktion, men om det gjorde det skulle det kunna förklara varför personer som är hypoglykemiska ofta är resistenta mot erbjudanden om hjälp (till exempel kan de misstolka en vänlig gest som hotfull). Kunskap om denna effekt av hypoglykemi kan användas för att utbilda släktingar och vårdare till personer med diabetes som kan lida av detta problem.

Hypoglykemi är känt för att ha en effekt på hjärtats elektrofysiologi. Det kan orsaka förlängning av QT-intervallet (representerar intervallet mellan Q-vågen och T-vågen i ett EKG), vilket kan påvisas med elektrokardiografi som kan predisponera vissa individer för en ökad risk för hjärtarytmier. Studier har visat att denna förlängning av QT-intervallet är associerad med adrenalinutsöndring sekundärt till sympathoadrenal aktivering under en akut episod av hypoglykemi och detta provocerar en minskning av plasmakalium. Det är känt att elektrolytobalanser predisponerar för arytmier och det är inte känt om andra elektrolytrubbningar under hypoglykemi också kan påverka QT-intervallet.

Med hjälp av tekniken för hyperinsulinaemisk glukosklämma kommer tester av social kognition att administreras under en timmes hypoglykemi hos 20 vuxna med typ 1-diabetes. Studiedeltagarna kommer att fungera som sina egna kontroller genom att utföra samma tester under euglykemi på en separat studiesession åtskilda av minst två veckor, med samma teknik för hyperinsulinaemisk glukosklämma.

En Holter-monitor kommer att användas för att utföra kontinuerlig EKG-övervakning under hela studien. Blod kommer att tas för att mäta plasmakoncentrationer av kalium, magnesium och kalcium vid olika tidpunkter under studien för att söka eventuella akuta förändringar i dessa elektrolyter under hypoglykemi.

Studiemål

1. För att bestämma effekten av hypoglykemi på social kognition hos vuxna med typ 1-diabetes
2. För att bestämma effekten av hypoglykemi på elektrolytnivåer i blodet och QT-intervall på EKG

Metoder

Försökspersonerna kommer att genomgå modifierade hyperinsulinaemiska glukosklämmor och kommer initialt att hållas vid euglykemi, följt av ett experimentellt tillstånd av antingen hypoglykemi eller euglykemi i 60 minuter. Euglykemi kommer att återställas innan klämman avbryts.

Tester av social kognition kommer att administreras inom en timme efter den experimentella fasen av studien. Dessutom kommer kontinuerlig EKG-övervakning att utföras och plasmaelektrolytkoncentrationer kommer att mätas vid olika tidpunkter under studiens baslinje-, experiment- och återhämtningsfas.

Studiedesign och procedurer Varje deltagare kommer att delta i två sessioner åtskilda av minst två veckor: kontroll- och experimentförhållanden.

Varje pass kommer att börja kl. 08.00 efter en natts fasta. Deltagarna kommer att uppmanas att inte administrera sin vanliga insulindos på morgonen under studiedagarna. Kvinnliga deltagare kommer att bli ombedda att göra ett graviditetstest för att utesluta någon gravid individ. Studier kommer att äga rum i Clinical Research Facility vid Royal Infirmary of Edinburgh.

Deltagarna kommer att tillfrågas om de har upplevt eller registrerat någon episod av hypoglykemi under de föregående 24 timmarna. Detta beror på att föregående hypoglykemi är känd för att modifiera de motreglerande och symtomatiska svaren på efterföljande hypoglykemi. Studien kommer att skjutas upp om någon hypoglykemi (symptomatisk eller biokemisk) har inträffat.

Deltagaren kommer att sitta/luta tillbaka på en sjukhussäng med ett bord framför sig som kommer att användas för olika dator- och pappersbaserade tester av social kognition.

En Holter-monitor, som kontinuerligt registrerar ett 3-avlednings-EKG under studien, kommer att anslutas när deltagaren sitter. Ett baslinje 12-avlednings-EKG kommer också att göras.

En intravenös kanyl kommer att föras in i den icke-dominanta handvenen för regelbunden provtagning av blodsocker. Prover kommer att arterialiseras genom att kanylen sätts in på ett retrograd sätt och en uppvärmd filt kommer att användas för att värma handen som är standardpraxis. En andra kanyl kommer att föras in i en ven i antecubital fossa på samma arm för intravenös infusion av glukos och insulin. En modifierad hyperinsulinaemisk glukosklämma kommer att utföras. Efter en inkörningsperiod kommer arterialiserat blodsocker att hållas vid 4,5 mmol/L i 30 minuter. Blodsockret kommer sedan antingen att hållas på 4,5 mmol/L hela tiden (euglykemi), eller sänkas under 20 minuter till 2,5 mmol/L (hypoglykemi), och bibehållas på denna nivå i 60 minuter. I slutet av denna experimentella fas kommer euglykemi (4,5 mmol/L) att återställas och bibehållas i ytterligare 20 minuter. Glukosklämman kommer sedan att avbrytas och försökspersonerna kommer att få en måltid. Försökspersonerna kommer att informeras om justering av doser och tider för insulinadministrering under resten av dagen av studieläkaren som har erfarenhet av behandling av insulinbehandlad diabetes.

Försökspersonerna kommer inte att informeras om vilket tillstånd av studien som utförs och kommer att genomgå kontrollen (dvs. euglykemisk) och experimentell (dvs. hypoglykemiska) tillstånd på ett randomiserat och motbalanserat sätt. Alternativa former av det sociala kognitionstestet kommer också att utföras på ett balanserat sätt. Varje deltagare kommer att få samma intervention och randomiseringen är begränsad till den ordning som dessa insatser tas emot.

Tester av social kognition: Dessa kommer att utföras en gång under den experimentella fasen av studien, med undantag för National Adult Reading Test som kommer att utföras vid baslinjen som ett mått på pre-morbid intelligens.

1. Faux pas-test: En faux pas uppstår när någon säger något de inte borde ha sagt, utan att inse att de inte borde säga det. I detta test av faux pas-detektering kommer 10 mycket korta berättelser att läsas upp för deltagaren. De kommer också att presenteras berättelsen i skriftlig form så att de kan läsa med medan den läses högt för dem. Av de 10 berättelserna innehåller 5 en faux pas. Efter varje berättelse kommer deltagarna att få frågor baserade på berättelsen för att hjälpa till att avgöra om de har känt igen faux pas eller inte. De återstående 5 berättelserna fungerar som kontroller eftersom de inte innehåller några faux pas. Detta test kommer att ta upp till 10 minuter att leverera.

   Eftersom deltagarna fungerar som sina egna kontroller, en annan uppsättning av 10 berättelser; 5 som innehåller faux pas och 5 kontroller kommer att användas på samma sätt som beskrivs ovan under det andra besöket.

2. Läsa sinnet i ögonen: Detta är ett validerat test som identifierar subtila försämringar i social intelligens hos annars intelligenta vuxna. I detta test presenteras deltagaren för en serie av 18 fotografier (tryckta på papper) av ögonområdet i ansiktet på olika aktörer, och ombeds välja vilket ord som bäst beskriver vad personen på fotografiet känner. Deltagaren får välja mellan 4 ord. Deltagaren får en ordlista med alla termer som de kommer att stöta på under detta test och ombeds läsa igenom ordlistan och betydelsen av alla ord som de kanske inte känner till under studiens baslinjefas. Deltagarna informeras också om att denna ordlista förblir tillgänglig för dem som referens under hela testet.

   Eftersom deltagarna fungerar som sina egna kontroller, visas en annan uppsättning med 18 fotografier under det andra besöket med samma instruktioner.

3. Testet medvetenhet om social inferens (TASIT): Detta test är utformat för att bedöma förmågan att "läsa" individuella sociala signaler och att tillgodogöra sig dem och göra bedömningar om talarens avsikt, attityd, känsla etc. Deltagaren kommer att få se flera korta videor på en bärbar dator, var och en på 15-60 sekunder och sedan ställa frågor om skådespelarens avsikt, attityd och mening. Varje video kommer att spelas upp och kommer att följas av frågor som rör scenen som just har spelats upp i videon. Testet innehåller 2 delar:

   1. Social slutledning (minimal) Deltagaren måste bestämma talarens mening och avsikter baserat på dialogen, känslomässiga uttryck och andra paralingvistiska ledtrådar från var och en av artisterna i videon. Deltagaren testas på förmågan att skilja mellan ett uppriktigt utbyte och ett sarkastiskt utbyte för att leta efter eventuella förändringar i sociala slutsatser under den hypoglykemiska perioden.
   2. Social slutledning (berikad) Detta använder en serie vinjetter, som alla innehåller ett budskap som är bokstavligen osant. Hälften av dessa representerar sarkastiska utbyten. Den andra hälften använder dock samma manus som sarkasmvinjetterna, men i var och en ljuger talaren, d.v.s. han/hon avser att det bokstavliga budskapet ska accepteras men det strider mot vad han/hon tror.

Eftersom varje deltagare fungerar som sin egen kontroll kommer ett liknande antal inspelade vinjetter att spelas upp under det andra besöket med samma instruktioner.

Edinburgh Hypoglykemi Symptom Scale: Detta validerade frågeformulär används för att bedöma hypoglykemiska symtom. Detta kommer att tillämpas vid baslinjen, i början och slutet av experimentfasen.

Allmänna tester av kognitiv funktion: Följande tester av kognitiv funktion har upprepade gånger visat sig påverkas av hypoglykemi och är snabba att administrera. De kommer därför att användas för att bekräfta att glukosnivån har varit tillräcklig för att försämra kognitiv funktion. De kommer att administreras vid samma tidpunkter som Edinburgh Hypoglykemi Symptom Scale.

Trail Making B. Detta test bedömer visuell konceptuell och visuell motorspårning. Försökspersonen får en handhållen surfplatta med penna och presenteras med ett rutnät som innehåller slumpmässigt placerade siffror och bokstäver, som ska kopplas samman i alternerande numerisk och alfabetisk ordning genom att de trycker med pennan (dvs. 1 - A - 2 - B - 3 - C och så vidare.) Testresultatet är den tid det tar att trycka på alla bokstäver och siffror på skärmen i rätt ordning.

Test av siffror. Detta test mäter ihållande uppmärksamhet, svarshastighet och visuo-motorisk koordination. Rader med tomma rutor visas på ett papper. Varje tom ruta är parad med ett nummer från ett till nio. En tryckt nyckel parar varje nummer med en annan symbol, och deltagaren fyller de tomma rutorna med de symboler som matchar siffrorna. Poängen är antalet lyckade kodningar inom tidsgränsen på 120 sekunder.

Val reaktionstid. Försökspersonerna presenteras med en bärbar dator och uppmanas att trycka på en av fyra tangenter så snabbt de kan som svar på uppkomsten av fyra "X"-symboler på datorskärmen.

Holterövervakning och EKG-registrering: Förutom att leta efter förändringar i social kognition, kommer kontinuerlig EKG-övervakning med en 3-avlednings EKG Holter-monitor att användas för att titta på QT-intervallförändringar. Monitorn kommer att fästas på deltagaren i början av studien och tas bort i slutet av den 20 minuter långa återhämtningsfasen.

Förutom Holter-övervakning kommer 12-avlednings-EKG att tas vid baslinjerna, 30 minuter in i experimentfasen, i slutet av experimentfasen och slutet av klämman vid båda tillfällena. Om det finns några bestående QT-förändringar i slutet av klämman, kommer deltagaren att bjudas in till ett upprepat EKG nästa dag för att säkerställa att eventuella EKG-förändringar har lösts. Det finns en fallrapport om kvarstående QT-intervallförlängning i upp till 48 timmar efter en period av hypoglykemi hos en 75-årig kvinna med njursjukdom i slutstadiet i samband med akut myokardischemi. Eftersom vi rekryterar från en yngre population utan signifikanta samsjukligheter, skulle vi inte förutse några bestående EKG-förändringar.

QT-intervallet kommer att bestämmas med tangent- eller lutning-skärningsmetoden. Detta kommer att vara en automatiserad mätning som produceras av Holter-maskinen själv. Om U-vågor identifieras vid någon punkt, kommer en rytmremsa att skrivas ut och QT-intervallet bestäms manuellt av forskaren. Detta kommer att vara från början av QRS-komplexet (representerar "QRS-komplexet" på EKG som motsvarar depolariseringen av hjärtats ventriklar) till nadir mellan T- och U-vågen. QT-intervallet kommer också att mätas manuellt en gång (taget från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) på baslinje-EKG:et. QTc (korrigerat QT-intervall) kommer att beräknas med hjälp av Bazetts formel som beräknas genom att dividera QT-intervallet med kvadratroten av RR-intervallet. Även om det finns ett antal formler för att beräkna QTc, finns det ingen rekommenderad standardformel för detta. Bazetts formel är den vanligaste kliniskt använda. Det kritiseras ofta eftersom det anses vara felaktigt vid extrema hjärtfrekvenser, särskilt takykardi. Men eftersom det används allmänt i klinisk praxis för att beräkna QTc, och eftersom vi inte förväntar oss att våra försökspersoner kommer att uppvisa extrema bradykardi eller takykardi under studien eftersom blodsockret inte kommer att tillåtas sjunka under 2,5 mmol/L, har vi valt att använda Bazetts formel.

Mätning av elektrolyter: Blodprover för mätning av plasmaelektrolytkoncentrationer (kalium, magnesium, kalcium) kommer att tas vid baslinjen; i början, mitten (30 minuter och slutet (60 minuter) av experimentfasen; vid den punkt då euglykemi återställs och efter att euglykemi har upprätthållits i 20 minuter. Blodproverna kommer att snurras ner omedelbart efter att de erhållits.

Statistiska metoder

Effekterna av hypoglykemi på kognitiv funktion kommer att bedömas genom upprepade mätningar av variansanalys, med experimentellt tillstånd som en inom-subjektsfaktor, och sessionsordning (euglykemi-hypoglykemi eller hypoglykemi-euglykemi) som en mellan-subjektsfaktor. Detta innebär att prestation på kognitiva tester kommer att jämföras för varje patient mellan deras hypoglykemi- och euglykemistudiesessioner. Statistisk analys kommer att utföras med hjälp av SPSS (Statistical Package for the Social Sciences). Ett p-värde som är mindre än 0,05 kommer att anses signifikant.

Försämring av testresultat på 0,5 standardavvikelser eller mer mellan euglykemi- och hypoglykemistudiesessionerna skulle anses vara en kliniskt relevant förändring. Med 20 försökspersoner är studiens förmåga att upptäcka en 0,5 standardavvikelseförändring i vilket test som helst (förutsatt att α=0,05, testets reliabilitet=0,8) 94.