低血糖对社会认知和心脏传导的影响

低血糖是糖尿病患者胰岛素治疗的一种非常常见的副作用。 英国-丹麦的研究证实了 1 型糖尿病患者发生低血糖的频率很高。 严重低血糖的发生率高达每患者年 0.35 次。

人脑需要持续供应葡萄糖才能正常运作，而低血糖会损害其功能。 因此，认知和运动功能会迅速恶化，造成严重后果。 这已得到广泛研究，众所周知，低血糖会影响认知功能的各个领域，包括短期和工作记忆、注意力、非语言智力、视觉和听觉信息处理、精神运动功能、空间意识和执行功能。 然而，据我们所知，之前尚未研究过急性低血糖对社会认知的影响。

社会认知检查涉及解释面部表情、手势或语音的高级认知功能。 它是一种理解人类判断和行为的方法。 有轶事证据表明低血糖期间的攻击性和好辩等负面行为反应，虽然研究表明低血糖会导致情绪的显着变化，但关于其对社会认知的影响的信息很少。 因此，尚不清楚低血糖是否会影响认知功能的这一方面，但如果确实如此，则可以解释为什么低血糖患者通常会拒绝提供帮助（例如，他们可能会将友好的手势误解为威胁）。 低血糖的这种影响的知识可用于教育可能患有此问题的糖尿病患者的亲属和护理人员。

已知低血糖会影响心脏的电生理学。 它会导致 QT 间期延长（代表心电图中 Q 波和 T 波之间的间期），心电图可证明这可能使某些人易患心律失常的风险增加。 研究表明，这种 QT 间期延长与低血糖急性发作期间继发于交感肾上腺激活的肾上腺素分泌有关，这会引起血浆钾的下降。 已知电解质失衡易导致心律失常，并且尚不清楚低血糖期间其他电解质紊乱是否也会影响 QT 间期。

使用高胰岛素血症葡萄糖钳夹技术，社会认知测试将在 20 名 1 型糖尿病成人患者低血糖一小时内进行。 研究参与者将作为他们自己的对照，在正常血糖期间在至少间隔两周的单独研究期间使用相同的高胰岛素血症葡萄糖钳夹技术进行相同的测试。

Holter 监测器将用于在整个研究期间进行连续的 ECG 监测。 将在研究期间的不同时间点采集血液以测量血浆钾、镁和钙浓度，以寻找这些电解质在低血糖期间的任何急性变化。

学习目标

1. 确定低血糖对成人 1 型糖尿病患者社会认知的影响
2. 确定低血糖对血液电解质水平和 QT 间期对 ECG 的影响

方法

受试者将接受改良的高胰岛素血症葡萄糖钳夹术，最初将维持在正常血糖，然后是低血糖或正常血糖的实验条件 60 分钟。 在停止钳夹之前，血糖将恢复正常。

社会认知测试将在研究实验阶段的一小时内进行。 此外，将进行连续心电图监测，并在研究的基线、实验和恢复阶段的不同时间点测量血浆电解质浓度。

研究设计和程序 每个参与者将参加至少间隔两周的两个会议：控制和实验条件。

每节课将在禁食过夜后的 08:00 开始。 参与者将被要求不要在研究日使用他们通常的早晨胰岛素剂量。 女性参与者将被要求进行妊娠试验以排除任何怀孕的个体。 研究将在爱丁堡皇家医院的临床研究机构进行。

将询问参与者在过去 24 小时内是否经历过或记录过任何低血糖事件。 这是因为已知先前的低血糖会改变对随后低血糖的反调节和症状反应。 如果发生任何低血糖（症状性或生化性），研究将被推迟。

参与者将坐在/斜躺在医院的病床上，面前有一张桌子，用于各种基于计算机和纸张的社会认知测试。

Holter 监视器将在研究期间连续记录 3 导联心电图，一旦参与者就座，就会被连接起来。 还将制作基线 12 导联心电图。

将静脉插管插入非优势手静脉以定期采集血糖样本。 样品将通过以逆行方式插入插管而动脉化，并且按照标准做法使用加热毯来暖手。 第二根插管将插入同一手臂肘前窝的静脉中，用于静脉内输注葡萄糖和胰岛素。 将进行改良的高胰岛素血症葡萄糖钳夹。 磨合期后，动脉化血糖将维持在 4.5 mmol/L 30 分钟。 然后血糖将始终保持在 4.5 mmol/L（正常血糖），或在 20 分钟内降低至 2.5 mmol/L（低血糖），并保持在该水平 60 分钟。 在此实验阶段结束时，正常血糖 (4.5 mmol/L) 将恢复并再维持 20 分钟。 然后停止葡萄糖钳夹并给受试者进餐。 在胰岛素治疗的糖尿病管理方面经验丰富的研究医生将建议受试者调整当天剩余时间的胰岛素给药剂量和时间。

受试者将不会被告知正在进行的研究条件是什么，并将接受控制（即 正常血糖）和实验性（即 低血糖）条件以随机和平衡的方式。 社会认知测试的替代形式也将以平衡方式进行。 每个参与者都将接受相同的干预，并且随机化仅限于接受这些干预的顺序。

社会认知测试：这些将在研究的实验阶段进行一次，但全国成人阅读测试除外，该测试将在基线进行，作为病前智力的衡量标准。

1. 失礼测试：失礼发生在某人说了他们不应该说的话，却没有意识到他们不应该说的话。 在这个失态检测测试中，将向参与者朗读 10 个非常短的故事。 还将以书面形式向他们展示故事，以便他们可以在大声朗读给他们听的同时阅读。 在 10 个故事中，有 5 个包含失礼。 在每个故事之后，将根据故事向参与者提问，以帮助确定他们是否已经认识到失礼行为。 其余 5 个故事作为对照，因为它们不包含任何失礼。 此测试最多需要 10 分钟才能完成。

   由于参与者作为他们自己的控制，因此有 10 个不同的故事集； 5 包含失礼和 5 控制，将在第二次访问期间以与上述相同的方式使用。

2. 从眼中读心：这是一项经过验证的测试，可以识别其他方面聪明的成年人在社交智能方面的细微障碍。 在这个测试中，参与者会看到一系列 18 张不同演员面部眼睛区域的照片（打印在纸上），并被要求选择哪个词最能描述照片中人物的感受。 参与者可以选择 4 个单词。 向参与者提供他们将在此测试期间遇到的所有术语的词汇表，并要求他们通读词汇表以及他们在研究的基线阶段可能不熟悉的任何单词的含义。 还建议参与者在整个测试过程中始终可以使用该词汇表以供参考。

   由于参与者充当他们自己的控制，因此在第二次访问期间显示了一组不同的 18 张照片，并具有相同的说明。

3. 社会推理意识测试（TASIT）：该测试旨在评估“阅读”个人社会线索并吸收它们并对说话者的意图、态度、感受等做出判断的能力。 参与者将在笔记本电脑上观看多个短片，每个短片持续 15-60 秒，然后询问有关演员的意图、态度和意义的问题。 将播放每个视频，然后是与视频中刚刚播放的场景相关的问题。 测试包含2个部分：

   1. 社会推理（最低限度） 要求参与者根据视频中每个表演者的对话、情感表达和其他副语言线索来确定说话者的意思和意图。 测试参与者区分真诚交流和讽刺交流的能力，以寻找低血糖期间社会推理的任何变化。
   2. 社会推理（丰富） 这使用了一系列的小插曲，所有这些小插曲都包含一个字面上不真实的信息。 其中一半代表讽刺交流。 然而，另一半使用与讽刺小插曲相同的脚本，但在每个小插曲中，说话者都在撒谎，即他/她打算接受字面信息，但这与他/她所相信的相反。

由于每个参与者都作为他或她自己的控制，因此在第二次访问期间将使用相同的说明播放类似数量的录制小插曲。

爱丁堡低血糖症状量表：该经过验证的问卷用于评估低血糖症状。 这将在基线、实验阶段的开始和结束时应用。

认知功能的一般测试：以下认知功能测试已多次被证明受低血糖影响，并且可以快速进行。 因此，它们将用于确认葡萄糖最低点是否足以损害认知功能。 他们将在与爱丁堡低血糖症状量表相同的时间点进行管理。

Trail Making B. 该测试评估视觉概念和视觉运动跟踪。 给受试者一个带手写笔的手持平板电脑，并呈现一个包含随机放置的数字和字母的网格，这些数字和字母将通过他们用手写笔轻敲以交替的数字和字母顺序连接（即 1 - A - 2 - B - 3 - C 等等。） 测试分数是按正确顺序点击屏幕上所有字母和数字所用的时间。

数字符号测试。 该测试测量持续注意力、反应速度和视觉-运动协调能力。 一排排空白方块显示在一张纸上。 每个空白方块都与一个从一到九的数字配对。 打印的钥匙将每个数字与不同的符号配对，参与者用与数字匹配的符号填充空白方块。 分数是在 120 秒时限内成功编码的次数。

选择反应时间。 向受试者展示一台膝上型电脑，并要求他们在计算机屏幕上出现 4 个“X”符号时尽快按下四个键中的一个。

动态心电图监测和心电图记录：除了寻找社会认知的变化外，还将使用 3 导联心电图动态心电图监测仪进行连续心电图监测，以查看 QT 间期变化。 监测器将在研究开始时连接到参与者身上，并在 20 分钟恢复阶段结束时移除。

除了 Holter 监测外，还将在基线、实验阶段 30 分钟、实验阶段结束时和钳夹结束时两次获取 12 导联心电图。 如果在钳夹结束时有任何持续的 QT 变化，将邀请参与者参加第二天的重复 ECG，以确保任何 ECG 变化都已解决。 有一个病例报告称，一位患有终末期肾病的 75 岁女士在急性心肌缺血的情况下出现低血糖一段时间后 QT 间期持续延长长达 48 小时。 由于我们是从没有明显合并症的年轻人群中招募的，因此我们预计不会有任何持久的心电图变化。

QT 间期将由切线或斜率相交法确定。 这将是 Holter 机器本身产生的自动测量。 如果在任何时候识别出 U 波，则会打印出节律条，并由研究人员手动确定 QT 间期。 这将从 QRS 复合波的开始（代表 ECG 上的“QRS 复合波”，对应于心脏心室的去极化）到 T 波和 U 波之间的最低点。 QT 间期也将在基线 ECG 上手动测量一次（从 QRS 复合波开始到 T 波结束）。 QTc（校正的 QT 间期）将使用 Bazett 公式计算，该公式通过将 QT 间期除以 RR 间期的平方根计算得出。 虽然有许多计算 QTc 的公式，但没有推荐的标准公式。 Bazett公式是临床上最常用的。 它经常受到批评，因为它被认为在极端心率方面不准确，尤其是心动过速。 然而，由于它在临床实践中广泛用于计算 QTc，并且由于我们不希望我们的受试者在研究期间表现出极端的心动过缓或心动过速，因为血糖不允许低于 2.5 mmol/L，我们有选择使用 Bazett 的公式。

电解质测量：将在基线时采集血液样本以测量血浆电解质浓度（钾、镁、钙）；在实验阶段的开始、中间（30分钟和结束（60分钟）；血糖恢复正常时和血糖正常维持20分钟后。 血液样本将在获得后立即离心。

统计方法

低血糖对认知功能的影响将通过重复测量方差分析进行评估，实验条件作为受试者内因素，会话顺序（正常血糖-低血糖或低血糖-正常血糖）作为受试者间因素。 这意味着将比较每位患者在低血糖和正常血糖研究期间的认知测试表现。 将使用 SPSS（社会科学统计软件包）进行统计分析。 小于 0.05 的 p 值将被视为显着。

正常血糖和低血糖研究阶段之间的测试分数恶化 0.5 个标准差或更多将被视为临床相关变化。 对于 20 名受试者，该研究在任何测试中检测到 0.5 标准差变化的功效（假设 α=0.05，测试的可靠性=0.8）为 94。