Wpływ hipoglikemii na funkcje poznawcze i przewodzenie serca

Hipoglikemia jest bardzo częstym działaniem niepożądanym leczenia insuliną u osób z cukrzycą. Badania anglo-duńskie potwierdziły wysoką częstość występowania hipoglikemii u osób z cukrzycą typu 1. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosi nawet 0,35 epizodu na pacjento-rok.

Ludzki mózg wymaga stałego dopływu glukozy do normalnego funkcjonowania, co jest upośledzone przez hipoglikemię. W konsekwencji funkcje poznawcze i motoryczne mogą ulec gwałtownemu pogorszeniu z poważnymi konsekwencjami. Zostało to szeroko zbadane i wiadomo, że hipoglikemia wpływa na różne dziedziny funkcji poznawczych, w tym pamięć krótkotrwałą i roboczą, uwagę, inteligencję niewerbalną, przetwarzanie informacji wzrokowych i słuchowych, funkcje psychomotoryczne, świadomość przestrzenną i funkcje wykonawcze. Jednak według naszej wiedzy wpływ ostrej hipoglikemii na funkcje poznawcze nie był wcześniej badany.

Poznanie społeczne bada wyższe funkcje poznawcze zaangażowane w interpretację wyrazu twarzy, gestów lub mowy. Jest to podejście do zrozumienia ludzkich osądów i zachowań. Istnieją anegdotyczne dowody na negatywne reakcje behawioralne, takie jak agresywność i kłótliwość podczas hipoglikemii, i chociaż badania wykazały, że hipoglikemia może powodować znaczne zmiany nastroju, istnieje niewiele informacji dotyczących jej wpływu na funkcje poznawcze. Nie wiadomo zatem, czy hipoglikemia wpływa na ten aspekt funkcji poznawczych, ale jeśli tak, mogłoby to wyjaśniać, dlaczego osoby z hipoglikemią często opierają się oferowaniu pomocy (na przykład mogą błędnie interpretować przyjacielski gest jako groźbę). Wiedza na temat tego skutku hipoglikemii może być wykorzystana do edukacji krewnych i opiekunów osób z cukrzycą, u których może wystąpić ten problem.

Wiadomo, że hipoglikemia ma wpływ na elektrofizjologię serca. Może powodować wydłużenie odstępu QT (reprezentuje odstęp między załamkiem Q a załamkiem T w EKG), co można wykazać za pomocą elektrokardiografii, co może predysponować niektóre osoby do zwiększonego ryzyka zaburzeń rytmu serca. Badania wykazały, że to wydłużenie odstępu QT jest związane z wydzielaniem adrenaliny wtórnym do aktywacji współczulno-nadnerczowej podczas ostrego epizodu hipoglikemii, co powoduje zmniejszenie stężenia potasu w osoczu. Wiadomo, że zaburzenia równowagi elektrolitowej predysponują do arytmii i nie wiadomo, czy inne zaburzenia elektrolitowe podczas hipoglikemii mogą również wpływać na odstęp QT.

Za pomocą hiperinsulinemicznej klamry glukozowej przeprowadzone zostaną testy poznania społecznego podczas jednej godziny hipoglikemii u 20 osób dorosłych z cukrzycą typu 1. Uczestnicy badania będą odgrywać rolę własnej grupy kontrolnej, wykonując te same testy podczas euglikemii podczas oddzielnej sesji badawczej w odstępie co najmniej dwóch tygodni, stosując tę ​​samą technikę hiperinsulinemicznego zacisku glukozy.

Monitor Holtera będzie używany do ciągłego monitorowania EKG przez cały czas trwania badania. Zostanie pobrana krew w celu zmierzenia stężenia potasu, magnezu i wapnia w osoczu w różnych punktach czasowych podczas badania w celu wykrycia wszelkich ostrych zmian tych elektrolitów podczas hipoglikemii.

Cele studiów

1. Określenie wpływu hipoglikemii na funkcje poznawcze u osób dorosłych z cukrzycą typu 1
2. Określenie wpływu hipoglikemii na poziom elektrolitów we krwi i odstęp QT na zapis EKG

Metody

Osobnicy zostaną poddani zmodyfikowanym hiperinsulinemicznym zaciskom glukozy i początkowo będą utrzymywani na poziomie euglikemii, po czym nastąpi stan doświadczalny hipoglikemii lub euglikemii przez 60 minut. Eugglikemia zostanie przywrócona przed przerwaniem zaciskania.

Testy poznania społecznego zostaną przeprowadzone w ciągu jednej godziny od fazy eksperymentalnej badania. Ponadto prowadzone będzie ciągłe monitorowanie EKG i pomiary stężeń elektrolitów w osoczu w różnych punktach czasowych podczas początkowej, eksperymentalnej i rekonwalescencji fazy badania.

Projekt i procedury badania Każdy uczestnik weźmie udział w dwóch sesjach oddzielonych co najmniej dwoma tygodniami: kontrolnej i warunkach eksperymentalnych.

Każda sesja rozpocznie się o godzinie 08:00 po całonocnym poście. Uczestnicy zostaną poproszeni o nie podawanie zwykłej porannej dawki insuliny w dni badania. Uczestniczki zostaną poproszone o wykonanie testu ciążowego w celu wykluczenia każdej ciężarnej. Studia odbędą się w Ośrodku Badań Klinicznych Królewskiego Szpitala w Edynburgu.

Uczestnik zostanie zapytany, czy doświadczył lub zarejestrował jakikolwiek epizod hipoglikemii w ciągu ostatnich 24 godzin. Dzieje się tak, ponieważ wiadomo, że poprzedzająca hipoglikemia modyfikuje kontrregulacyjne i objawowe reakcje na późniejszą hipoglikemię. Badanie zostanie przełożone, jeśli wystąpi jakakolwiek hipoglikemia (objawowa lub biochemiczna).

Uczestnik będzie siedział/leżał na szpitalnym łóżku ze stołem przed sobą, który będzie używany do różnych komputerowych i papierowych testów poznania społecznego.

Monitor Holtera, który będzie stale rejestrował 3-odprowadzeniowe EKG podczas badania, zostanie podłączony, gdy uczestnik usiądzie. Wykonane zostanie również podstawowe 12-odprowadzeniowe EKG.

Kaniula dożylna zostanie wprowadzona do niedominującej żyły ręki w celu regularnego pobierania próbek glukozy we krwi. Próbki zostaną poddane arterializacji poprzez wprowadzenie kaniuli w kierunku wstecznym, a do ogrzania dłoni zostanie użyty ogrzewany koc, zgodnie ze standardową praktyką. Druga kaniula zostanie wprowadzona do żyły w dole łokciowym tego samego ramienia w celu dożylnego wlewu glukozy i insuliny. Zostanie przeprowadzona zmodyfikowana hiperinsulinemiczna klamra glukozowa. Po okresie wstępnym poziom glukozy we krwi arterializowanej będzie utrzymywany na poziomie 4,5 mmol/l przez 30 minut. Poziom glukozy we krwi będzie wówczas albo utrzymywany na poziomie 4,5 mmol/l przez cały czas (euglikemia), albo obniżony w ciągu 20 minut do 2,5 mmol/l (hipoglikemia) i utrzymywany na tym poziomie przez 60 minut. Pod koniec tej fazy eksperymentalnej euglikemia (4,5 mmol/l) zostanie przywrócona i utrzymana przez kolejne 20 minut. Następnie zacisk glukozy zostanie przerwany, a badani otrzymają posiłek. Pacjenci zostaną poinformowani o dostosowaniu dawek i godzin podawania insuliny przez resztę dnia przez lekarza prowadzącego badanie, który ma doświadczenie w leczeniu cukrzycy leczonej insuliną.

Osoby badane nie zostaną poinformowane, w jakim stanie odbywa się badanie i zostaną poddane kontroli (tj. euglikemiczny) i eksperymentalny (tj. hipoglikemii) w sposób losowy i zrównoważony. Alternatywne formy testu na poznanie społeczne będą również wykonywane w sposób zrównoważony. Każdy uczestnik otrzyma tę samą interwencję, a randomizacja jest ograniczona do kolejności, w jakiej te interwencje są otrzymywane.

Testy poznania społecznego: Zostaną one przeprowadzone raz podczas fazy eksperymentalnej badania, z wyjątkiem Krajowego Testu Czytania Dorosłych, który zostanie przeprowadzony na początku badania jako miara inteligencji przedchorobowej.

1. Test faux pas: Faux pas ma miejsce, gdy ktoś mówi coś, czego nie powinien był mówić, nie zdając sobie sprawy, że nie powinien tego mówić. W tym teście wykrywania faux pas uczestnikowi zostanie przeczytanych 10 bardzo krótkich opowiadań. Otrzymają również historię w formie pisemnej, aby mogli czytać ją podczas czytania im na głos. Z 10 historii 5 zawiera faux pas. Po każdej historii uczestnikowi zostaną zadane pytania oparte na historii, aby pomóc ustalić, czy rozpoznał faux pas, czy nie. Pozostałe 5 historii działa jako kontrole, ponieważ nie zawierają żadnych faux pas. Ten test potrwa do 10 minut.

   Ponieważ uczestnicy działają jako własne kontrole, inny zestaw 10 historii; 5 zawierających faux pas i 5 kontroli, zostaną użyte w ten sam sposób, jak opisano powyżej podczas drugiej wizyty.

2. Czytanie w myślach w oczach: Jest to zatwierdzony test, który identyfikuje subtelne upośledzenia inteligencji społecznej u skądinąd inteligentnych dorosłych. W tym teście uczestnik otrzymuje serię 18 fotografii (wydrukowanych na papierze) okolic oczu różnych aktorów i jest proszony o wybranie jednego słowa, które najlepiej opisuje to, co czuje osoba na zdjęciu. Uczestnik ma do wyboru 4 słowa. Uczestnik otrzymuje glosariusz wszystkich terminów, z którymi zetknie się podczas tego testu, i jest proszony o przeczytanie glosariusza i znaczeń wszelkich słów, których mógł nie znać w początkowej fazie badania. Uczestnik jest również informowany, że ten glosariusz pozostaje dla niego dostępny w trakcie tego testu.

   Ponieważ uczestnicy działają jako własne kontrole, podczas drugiej wizyty pokazywany jest inny zestaw 18 zdjęć z tymi samymi instrukcjami.

3. Test świadomości wnioskowania społecznego (TASIT): Ten test ma na celu ocenę umiejętności „odczytywania” indywidualnych wskazówek społecznych i ich przyswajania oraz oceniania intencji, postawy, uczuć itp. mówcy. Uczestnikowi zostanie wyświetlonych na laptopie wiele krótkich filmów, z których każdy trwa 15-60 sekund, a następnie zostaną zadane pytania dotyczące intencji, postawy i znaczenia aktora. Każdy film zostanie odtworzony, a po nim pojawią się pytania dotyczące sceny, która właśnie została odtworzona w filmie. Test zawiera 2 części:

   1. Wnioskowanie społeczne (minimalne) Uczestnik jest zobowiązany do określenia znaczenia i intencji mówiącego na podstawie dialogu, ekspresji emocjonalnej i innych paralingwistycznych wskazówek każdego z wykonawców w filmie. Uczestnik jest testowany pod kątem umiejętności rozróżnienia szczerej wymiany zdań od sarkastycznej wymiany zdań w celu wyszukania zmian we wnioskach społecznych w okresie hipoglikemii.
   2. Wnioskowanie społeczne (wzbogacone) Wykorzystuje serię winiet, z których wszystkie zawierają przesłanie, które jest dosłownie nieprawdziwe. Połowa z nich to sarkastyczne wymiany zdań. Jednak druga połowa używa tego samego scenariusza, co winiety sarkazmowe, ale w każdym z nich mówiący kłamie, tj. chce, aby dosłowny przekaz został zaakceptowany, ale jest to sprzeczne z tym, w co wierzy.

Ponieważ każdy uczestnik pełni rolę swojego własnego kontrolera, podobna liczba nagranych winiet zostanie odtworzona podczas drugiej wizyty z tymi samymi instrukcjami.

Edynburska Skala Objawów Hipoglikemii: Ten zatwierdzony kwestionariusz służy do oceny objawów hipoglikemii. Zostanie to zastosowane na początku i na końcu fazy eksperymentalnej.

Ogólne testy funkcji poznawczych: Wielokrotnie wykazano, że hipoglikemia wpływa na poniższe testy funkcji poznawczych i są one szybkie do wykonania. Posłużą zatem do potwierdzenia, że ​​nadir glukozy był wystarczający do upośledzenia funkcji poznawczych. Będą one podawane w tych samych punktach czasowych, co Edynburska Skala Objawów Hipoglikemii.

Tworzenie szlaków B. Ten test ocenia wizualne konceptualne i wizualne śledzenie motoryczne. Badany otrzymuje ręczny tablet z rysikiem i przedstawia siatkę zawierającą losowo rozmieszczone cyfry i litery, które należy połączyć w naprzemiennym porządku numerycznym i alfabetycznym, stukając rysikiem (tj. 1 - A - 2 - B - 3 - C i tak dalej.) Wynik testu to czas potrzebny na dotknięcie wszystkich liter i cyfr na ekranie we właściwej kolejności.

Test symbolu cyfry. Ten test mierzy stałą uwagę, szybkość reakcji i koordynację wzrokowo-ruchową. Rzędy pustych kwadratów są wyświetlane na kartce papieru. Każdy pusty kwadrat jest sparowany z liczbą od jednego do dziewięciu. Wydrukowany klucz łączy każdą liczbę z innym symbolem, a uczestnik wypełnia puste kwadraty symbolami pasującymi do liczb. Wynik to liczba udanych kodowań w 120-sekundowym limicie czasu.

Wybór czasu reakcji. Badanym przedstawiono laptopa i proszono ich o jak najszybsze naciśnięcie jednego z czterech klawiszy w odpowiedzi na pojawienie się 4 symboli „X” na ekranie komputera.

Monitorowanie metodą Holtera i rejestracja EKG: Oprócz poszukiwania zmian w poznaniu społecznym, do obserwacji zmian odstępu QT będzie wykorzystywane ciągłe monitorowanie EKG za pomocą 3-odprowadzeniowego monitora EKG metodą Holtera. Monitor zostanie podłączony do uczestnika na początku badania i usunięty pod koniec 20-minutowej fazy regeneracji.

Oprócz monitorowania metodą Holtera, 12-odprowadzeniowe EKG zostanie wykonane na liniach wyjściowych, 30 minut po rozpoczęciu fazy eksperymentalnej, na końcu fazy eksperymentalnej i na końcu cęgów w obu przypadkach. W przypadku utrzymujących się zmian odstępu QT na końcu klamry, uczestnik zostanie zaproszony na powtórne badanie EKG następnego dnia, aby upewnić się, że wszelkie zmiany w zapisie EKG ustąpiły. Opisano pojedynczy przypadek utrzymującego się wydłużenia odstępu QT do 48 godzin po okresie hipoglikemii u 75-letniej kobiety ze schyłkową niewydolnością nerek w przebiegu ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Ponieważ rekrutujemy z młodszej populacji bez istotnych chorób współistniejących, nie przewidujemy żadnych trwałych zmian w EKG.

Odstęp QT zostanie określony metodą styczną lub metodą przecięcia nachylenia. Będzie to zautomatyzowany pomiar wykonywany przez samą maszynę Holtera. Jeśli w dowolnym momencie zostaną zidentyfikowane załamki U, wydrukowany zostanie pasek rytmu, a odstęp QT zostanie określony ręcznie przez badacza. Będzie to od początku zespołu QRS (reprezentuje „zespół QRS” w EKG, który odpowiada depolaryzacji komór serca) do nadiru między załamkami T i U. Odstęp QT zostanie również zmierzony raz ręcznie (od początku zespołu QRS do końca załamka T) na wyjściowym EKG. QTc (skorygowany odstęp QT) zostanie obliczony przy użyciu wzoru Bazetta, który oblicza się dzieląc odstęp QT przez pierwiastek kwadratowy odstępu RR. Chociaż istnieje wiele wzorów do obliczania odstępu QTc, nie ma na to zalecanego standardowego wzoru. Formuła Bazetta jest najczęściej stosowana klinicznie. Jest często krytykowany, ponieważ uważa się, że jest niedokładny w skrajnych częstości akcji serca, w szczególności tachykardii. Ponieważ jednak metoda ta jest szeroko stosowana w praktyce klinicznej do obliczania odstępu QTc i ponieważ nie spodziewamy się, że nasi pacjenci będą wykazywać skrajne bradykardie lub tachykardie podczas badania, ponieważ poziom glukozy we krwi nie może spaść poniżej 2,5 mmol/l, mamy zdecydował się użyć formuły Bazetta.

Pomiar elektrolitów: Próbki krwi do pomiaru stężenia elektrolitów w osoczu (potasu, magnezu, wapnia) zostaną pobrane na początku badania; na początku, w środku (30 minut i na końcu (60 minut) fazy eksperymentalnej; w momencie przywrócenia euglikemii i po jej utrzymaniu przez 20 minut. Próbki krwi zostaną odwirowane natychmiast po ich pobraniu.

Metody statystyczne

Wpływ hipoglikemii na funkcje poznawcze zostanie oceniony za pomocą analizy wariancji z powtarzanymi pomiarami, z warunkiem eksperymentalnym jako czynnikiem wewnątrzobiektowym i kolejnością sesji (euglikemia-hipoglikemia lub hipoglikemia-euglikemia) jako czynnikiem międzyosobniczym. Oznacza to, że wyniki testów funkcji poznawczych będą porównywane dla każdego pacjenta między sesjami badania hipoglikemii i euglikemii. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem SPSS (Pakiet Statystyczny dla Nauk Społecznych). Wartość p mniejsza niż 0,05 będzie uważana za znaczącą.

Pogorszenie wyników testu o 0,5 odchylenia standardowego lub więcej między sesjami badania euglikemii i hipoglikemii byłoby uważane za zmianę istotną klinicznie. Przy 20 osobach moc badania pozwalająca na wykrycie zmiany odchylenia standardowego o 0,5 w jakimkolwiek teście (zakładając α=0,05, rzetelność testu=0,8) wynosi 94.