Efecto de la hipoglucemia sobre la cognición social y la conducción cardíaca

La hipoglucemia es un efecto secundario muy común del tratamiento con insulina en personas con diabetes. Los estudios anglo-daneses han confirmado la alta frecuencia de hipoglucemia que afecta a las personas con diabetes tipo 1. La tasa de hipoglucemia grave es de hasta 0,35 episodios por paciente-año.

El cerebro humano requiere un suministro constante de glucosa para su funcionamiento normal, que se ve afectado por la hipoglucemia. Como consecuencia, la función cognitiva y motora puede deteriorarse rápidamente con consecuencias significativas. Esto se ha estudiado ampliamente y se sabe que la hipoglucemia afecta varios dominios de la función cognitiva, incluida la memoria de trabajo y a corto plazo, la atención, la inteligencia no verbal, el procesamiento de información visual y auditiva, la función psicomotora, la conciencia espacial y el funcionamiento ejecutivo. Sin embargo, hasta donde sabemos, el efecto de la hipoglucemia aguda sobre la cognición social no se ha estudiado previamente.

La cognición social examina las funciones cognitivas superiores implicadas en la interpretación de las expresiones faciales, los gestos o el habla. Es un enfoque para comprender el juicio y el comportamiento humano. Existe evidencia anecdótica de respuestas conductuales negativas como la agresividad y la argumentación durante la hipoglucemia y, aunque la investigación ha demostrado que la hipoglucemia puede causar cambios significativos en el estado de ánimo, existe poca información sobre su efecto en la cognición social. Por lo tanto, no se sabe si la hipoglucemia afecta este aspecto de la función cognitiva pero, si lo hiciera, podría explicar por qué las personas con hipoglucemia a menudo se resisten a las ofertas de ayuda (por ejemplo, pueden malinterpretar un gesto amistoso como una amenaza). El conocimiento de este efecto de la hipoglucemia puede utilizarse para educar a familiares y cuidadores de personas con diabetes que puedan padecer este problema.

Se sabe que la hipoglucemia tiene un efecto sobre la electrofisiología del corazón. Puede causar la prolongación del intervalo QT (representa el intervalo entre la onda Q y la onda T en un ECG), demostrable con electrocardiografía que puede predisponer a algunas personas a un mayor riesgo de arritmias cardíacas. Los estudios han demostrado que esta prolongación del intervalo QT está asociada con la secreción de adrenalina secundaria a la activación simpatoadrenal durante un episodio agudo de hipoglucemia y esto provoca una caída del potasio plasmático. Se sabe que los desequilibrios electrolíticos predisponen a las arritmias y no se sabe si otras alteraciones electrolíticas durante la hipoglucemia también pueden afectar el intervalo QT.

Utilizando la técnica de pinzamiento de glucosa hiperinsulinémica, se administrarán pruebas de cognición social durante una hora de hipoglucemia en 20 adultos con diabetes tipo 1. Los participantes del estudio actuarán como sus propios controles al realizar las mismas pruebas durante la euglucemia en una sesión de estudio separada separada por al menos dos semanas, utilizando la misma técnica de pinzamiento de glucosa hiperinsulinémica.

Se utilizará un monitor Holter para realizar un seguimiento continuo del ECG durante la duración del estudio. Se tomará sangre para medir las concentraciones plasmáticas de potasio, magnesio y calcio en varios momentos durante el estudio para buscar cualquier cambio agudo en estos electrolitos durante la hipoglucemia.

Objetivos del estudio

1. Determinar el efecto de la hipoglucemia sobre la cognición social en adultos con diabetes tipo 1
2. Determinar el efecto de la hipoglucemia en los niveles de electrolitos en sangre y el intervalo QT en el ECG

Métodos

Los sujetos se someterán a pinzamientos de glucosa hiperinsulinémicos modificados e inicialmente se mantendrán en euglucemia, seguido de una condición experimental de hipoglucemia o euglucemia durante 60 minutos. La euglucemia se restaurará antes de que se suspenda la pinza.

Las pruebas de cognición social se administrarán dentro de una hora de la fase experimental del estudio. Además, se llevará a cabo una monitorización ECG continua y se medirán las concentraciones de electrolitos en plasma en diferentes momentos durante las fases de referencia, experimental y de recuperación del estudio.

Diseño y procedimientos del estudio Cada participante participará en dos sesiones separadas por al menos dos semanas: las condiciones de control y experimentales.

Cada sesión comenzará a las 08.00 horas después de un ayuno nocturno. Se les pedirá a los participantes que no administren su dosis habitual de insulina matutina en los días del estudio. A las participantes femeninas se les pedirá que se hagan una prueba de embarazo para excluir a cualquier persona embarazada. Los estudios se llevarán a cabo en el Centro de Investigación Clínica de la Royal Infirmary de Edimburgo.

Se preguntará al participante si ha experimentado o registrado algún episodio de hipoglucemia en las 24 horas anteriores. Esto se debe a que se sabe que la hipoglucemia antecedente modifica las respuestas contrarreguladoras y sintomáticas de la hipoglucemia posterior. El estudio se pospondrá si se ha producido alguna hipoglucemia (sintomática o bioquímica).

El participante estará sentado/reclinado en una cama de hospital con una mesa frente a él que se utilizará para las diversas pruebas de cognición social basadas en computadora y en papel.

Se conectará un monitor Holter, que registrará continuamente un ECG de 3 derivaciones durante el estudio, una vez que el participante esté sentado. También se realizará un ECG de referencia de 12 derivaciones.

Se insertará una cánula intravenosa en la vena de la mano no dominante para tomar muestras periódicas de glucosa en sangre. Las muestras se arterializarán introduciendo la cánula de forma retrógrada y se utilizará una manta térmica para calentar la mano como es práctica habitual. Se insertará una segunda cánula en una vena de la fosa antecubital del mismo brazo para la infusión intravenosa de glucosa e insulina. Se realizará un clamp de glucosa hiperinsulinémico modificado. Después de un período de adaptación, la glucosa en sangre arterializada se mantendrá en 4,5 mmol/l durante 30 minutos. Entonces, la glucosa en sangre se mantendrá en 4,5 mmol/l durante todo el tiempo (euglucemia) o se reducirá durante 20 minutos a 2,5 mmol/l (hipoglucemia) y se mantendrá en este nivel durante 60 minutos. Al final de esta fase experimental, la euglucemia (4,5 mmol/L) se restablecerá y mantendrá durante un período adicional de 20 minutos. A continuación, se suspenderá la pinza de glucosa y se dará una comida a los sujetos. El médico del estudio, que tiene experiencia en el control de la diabetes tratada con insulina, informará a los sujetos sobre el ajuste de las dosis y los tiempos de administración de insulina para el resto del día.

A los sujetos no se les informará qué condición del estudio se está realizando y se someterán al control (es decir, euglucémico) y experimental (es decir, hipoglucemiantes) de forma aleatoria y equilibrada. También se realizarán formas alternativas de la prueba de cognición social de forma equilibrada. Cada participante recibirá la misma intervención y la aleatorización se limita al orden en que se reciben estas intervenciones.

Pruebas de cognición social: se realizarán una vez durante la fase experimental del estudio, con la excepción de la Prueba Nacional de Lectura para Adultos que se realizará al inicio como medida de inteligencia premórbida.

1. Prueba de paso en falso: un paso en falso ocurre cuando alguien dice algo que no debería haber dicho, sin darse cuenta de que no debería decirlo. En esta prueba de detección de pasos en falso, se le leerán al participante 10 historias muy cortas. También se les presentará la historia en forma escrita para que puedan leer mientras se les lee en voz alta. De las 10 historias, 5 contienen un paso en falso. Después de cada historia, se le harán preguntas al participante basadas en la historia para ayudar a determinar si han reconocido el paso en falso o no. Las 5 historias restantes funcionan como controles ya que no contienen ningún paso en falso. Esta prueba tardará hasta 10 minutos en realizarse.

   Dado que los participantes actúan como sus propios controles, un conjunto diferente de 10 historias; 5 que contienen pasos en falso y 5 controles, se utilizarán de la misma manera que se describe anteriormente durante la segunda visita.

2. Leer la mente en los ojos: esta es una prueba validada que identifica deficiencias sutiles en la inteligencia social en adultos inteligentes. En esta prueba, al participante se le presenta una serie de 18 fotografías (impresas en papel) de la región ocular de la cara de diferentes actores, y se le pide que elija qué palabra describe mejor lo que siente la persona de la fotografía. El participante puede elegir entre 4 palabras. Al participante se le proporciona un glosario de todos los términos que encontrará durante esta prueba y se le pide que lea el glosario y los significados de cualquier palabra con la que no esté familiarizado durante la fase inicial del estudio. También se informa al participante que este glosario permanece a su disposición como referencia a lo largo de esta prueba.

   Dado que los participantes actúan como sus propios controles, se muestra un conjunto diferente de 18 fotografías durante la segunda visita con las mismas instrucciones.

3. La prueba de conciencia de la inferencia social (TASIT): esta prueba está diseñada para evaluar la capacidad de "leer" las señales sociales individuales y asimilarlas y emitir juicios sobre la intención, actitud, sentimiento, etc. del hablante. Al participante se le mostrarán varios videos cortos en una computadora portátil, cada uno con una duración de 15 a 60 segundos y luego se le harán preguntas sobre la intención, la actitud y el significado del actor. Cada video se reproducirá y le seguirán preguntas relacionadas con la escena que se acaba de reproducir en el video. La prueba consta de 2 partes:

   1. Inferencia social (mínima) Se requiere que el participante determine el significado y las intenciones del hablante con base en el diálogo, la expresión emocional y otras pistas paralingüísticas de cada uno de los actores del video. Se evalúa la capacidad del participante para diferenciar entre un intercambio sincero y un intercambio sarcástico para buscar cualquier cambio en la inferencia social durante el período de hipoglucemia.
   2. Inferencia social (enriquecida) Utiliza una serie de viñetas, todas las cuales contienen un mensaje que es literalmente falso. La mitad de estos representan intercambios sarcásticos. Sin embargo, la otra mitad utiliza el mismo guión que las viñetas de sarcasmo, pero en cada una de ellas el hablante miente, es decir, pretende que el mensaje literal sea aceptado pero es contrario a lo que cree.

Dado que cada participante actúa como su propio control, durante la segunda visita se reproducirá un número similar de viñetas grabadas con las mismas instrucciones.

Escala de síntomas de hipoglucemia de Edimburgo: este cuestionario validado se utiliza para evaluar los síntomas de hipoglucemia. Esto se aplicará en la línea de base, al inicio y al final de la fase experimental.

Pruebas generales de función cognitiva: Se ha demostrado repetidamente que las siguientes pruebas de función cognitiva se ven afectadas por la hipoglucemia y son rápidas de administrar. Por lo tanto, se utilizarán para confirmar que el nadir de glucosa ha sido suficiente para afectar la función cognitiva. Se administrarán al mismo tiempo que la escala de síntomas de hipoglucemia de Edimburgo.

Trail Making B. Esta prueba evalúa el seguimiento visual conceptual y motor visual. Al sujeto se le da una tableta de mano con un lápiz óptico y se le presenta una cuadrícula que contiene números y letras colocados al azar, que deben conectarse en orden alfabético y numérico alterno al tocarlos con el lápiz óptico (es decir, 1 - A - 2 - B - 3 - C y así sucesivamente.) La puntuación de la prueba es el tiempo necesario para tocar todas las letras y números en la pantalla en el orden correcto.

Prueba de símbolo de dígito. Esta prueba mide la atención sostenida, la velocidad de respuesta y la coordinación visomotora. Se muestran filas de cuadrados en blanco en una hoja de papel. Cada cuadrado en blanco está emparejado con un número del uno al nueve. Una clave impresa empareja cada número con un símbolo diferente y el participante llena los cuadrados en blanco con los símbolos que coinciden con los números. La puntuación es el número de codificaciones exitosas dentro del límite de tiempo de 120 segundos.

Elección del tiempo de reacción. A los sujetos se les presenta una computadora portátil y se les pide que presionen una de las cuatro teclas lo más rápido que puedan en respuesta a la aparición de 4 símbolos 'X' en la pantalla de la computadora.

Monitoreo Holter y grabación de ECG: además de buscar cambios en la cognición social, se usará el monitoreo continuo de ECG con un monitor Holter de ECG de 3 derivaciones para observar los cambios en el intervalo QT. El monitor se adjuntará al participante al comienzo del estudio y se retirará al final de la fase de recuperación de 20 minutos.

Además de la monitorización Holter, se tomarán ECG de 12 derivaciones en las líneas de base, a los 30 minutos de la fase experimental, al final de la fase experimental y al final de la pinza en ambas ocasiones. Si hay cambios persistentes en el intervalo QT al final de la pinza, se invitará al participante a asistir a un ECG repetido al día siguiente para asegurarse de que se hayan resuelto los cambios en el ECG. Hay un informe de un solo caso de prolongación persistente del intervalo QT hasta 48 horas después de un período de hipoglucemia en una mujer de 75 años con enfermedad renal en etapa terminal en el contexto de una isquemia miocárdica aguda. Dado que estamos reclutando a partir de una población más joven sin comorbilidades significativas, no anticipamos cambios duraderos en el ECG.

El intervalo QT se determinará por el método de tangente o pendiente-intersección. Esta será una medición automatizada producida por la propia máquina Holter. Si se identifican ondas U en cualquier punto, se imprimirá una tira de ritmo y el investigador determinará manualmente el intervalo QT. Esto será desde el comienzo del complejo QRS (representa el 'complejo QRS' en el ECG que corresponde a la despolarización de los ventrículos del corazón) hasta el punto más bajo entre la onda T y U. El intervalo QT también se medirá manualmente una vez (tomado desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T) en el ECG de referencia. El QTc (intervalo QT corregido) se calculará mediante la fórmula de Bazett, que se calcula dividiendo el intervalo QT por la raíz cuadrada del intervalo RR. Si bien hay varias fórmulas para calcular el QTc, no existe una fórmula estándar recomendada para esto. La fórmula de Bazett es la más utilizada clínicamente. A menudo se critica porque se cree que es inexacto en los extremos de la frecuencia cardíaca, en particular, la taquicardia. Sin embargo, dado que se usa ampliamente en la práctica clínica para calcular el QTc, y dado que no esperamos que nuestros sujetos muestren bradicardia o taquicardia extremas durante el estudio, ya que no se permitirá que la glucosa en sangre caiga por debajo de 2,5 mmol/L, tenemos optó por utilizar la fórmula de Bazett.

Medición de electrolitos: Se tomarán muestras de sangre al inicio del estudio para medir las concentraciones de electrolitos en plasma (potasio, magnesio, calcio); al principio, a la mitad (30 minutos y al final (60 minutos) de la fase experimental; en el momento en que se restablece la euglucemia y después de que la euglucemia se haya mantenido durante 20 minutos). Las muestras de sangre se centrifugarán inmediatamente después de obtenerlas.

Métodos de estadística

Los efectos de la hipoglucemia en la función cognitiva se evaluarán mediante análisis de varianza de medidas repetidas, con la condición experimental como factor intrasujetos y el orden de la sesión (euglucemia-hipoglucemia o hipoglucemia-euglucemia) como factor entre sujetos. Esto significa que el rendimiento en las pruebas cognitivas se comparará para cada paciente entre sus sesiones de estudio de hipoglucemia y euglucemia. El análisis estadístico se realizará utilizando SPSS (paquete estadístico para las ciencias sociales). Se considerará significativo un valor de p inferior a 0,05.

El deterioro en las puntuaciones de las pruebas de 0,5 desviaciones estándar o más entre las sesiones de estudio de euglucemia e hipoglucemia se consideraría un cambio clínicamente relevante. Con 20 sujetos, el poder del estudio para detectar un cambio de desviación estándar de 0,5 en cualquier prueba (suponiendo α=0,05, confiabilidad de la prueba=0,8) es 94.