Effekt av hypoglykemi på sosial kognisjon og hjerteledning

Hypoglykemi er en svært vanlig bivirkning av insulinbehandling hos personer med diabetes. Anglo-danske studier har bekreftet den høye frekvensen av hypoglykemi hos personer med type 1 diabetes. Hyppigheten av alvorlig hypoglykemi er så høy som 0,35 episoder per pasientår.

Den menneskelige hjernen krever en konstant tilførsel av glukose for normal funksjon, som er svekket av hypoglykemi. Som en konsekvens kan kognitiv og motorisk funksjon forverres raskt med betydelige konsekvenser. Dette har blitt studert omfattende og det er kjent at hypoglykemi påvirker ulike domener av kognitiv funksjon, inkludert korttids- og arbeidsminne, oppmerksomhet, ikke-verbal intelligens, visuell og auditiv informasjonsbehandling, psykomotorisk funksjon, romlig bevissthet og eksekutiv funksjon. Så vidt vi vet har imidlertid ikke effekten av akutt hypoglykemi på sosial kognisjon blitt studert tidligere.

Sosial kognisjon undersøker de høyere kognitive funksjonene som er involvert i å tolke ansiktsuttrykk, gester eller tale. Det er en tilnærming til å forstå menneskelig dømmekraft og atferd. Det er anekdotiske bevis for negative atferdsreaksjoner som aggressivitet og argumentasjon under hypoglykemi, og mens forskning har vist at hypoglykemi kan forårsake betydelige endringer i humør, finnes det lite informasjon om dens effekt på sosial kognisjon. Det er derfor ikke kjent om hypoglykemi påvirker dette aspektet av kognitiv funksjon, men hvis det gjorde det, kan det forklare hvorfor personer som er hypoglykemiske ofte er motstandsdyktige mot tilbud om hjelp (for eksempel kan de feiltolke en vennlig gest som truende). Kunnskap om denne effekten av hypoglykemi kan brukes til å utdanne slektninger og omsorgspersoner til personer med diabetes som kan lide av dette problemet.

Hypoglykemi er kjent for å ha en effekt på hjertets elektrofysiologi. Det kan forårsake forlengelse av QT-intervallet (representerer intervallet mellom Q-bølgen og T-bølgen i et EKG), som kan påvises med elektrokardiografi som kan disponere enkelte individer for økt risiko for hjertearytmier. Studier har vist at denne forlengelsen av QT-intervallet er assosiert med adrenalinsekresjon sekundært til sympathoadrenal aktivering under en akutt episode med hypoglykemi, og dette provoserer et fall i plasmakalium. Elektrolyttubalanser er kjent for å disponere for arytmier, og det er ikke kjent om andre elektrolyttforstyrrelser under hypoglykemi også kan påvirke QT-intervallet.

Ved bruk av hyperinsulinaemisk glukoseklemmeteknikk, vil tester av sosial kognisjon bli administrert i løpet av én time med hypoglykemi hos 20 voksne med type 1 diabetes. Studiedeltakerne vil fungere som sine egne kontroller ved å utføre de samme testene under euglykemi på en separat studiesesjon atskilt med minst to uker, ved å bruke samme hyperinsulinemiske glukoseklemmeteknikk.

En Holter-monitor vil bli brukt til å utføre kontinuerlig EKG-overvåking gjennom hele studiens varighet. Blod vil bli tatt for å måle plasmakonsentrasjoner av kalium, magnesium og kalsium på forskjellige tidspunkter i løpet av studien for å finne eventuelle akutte endringer i disse elektrolyttene under hypoglykemi.

Studiemål

1. For å bestemme effekten av hypoglykemi på sosial kognisjon hos voksne med type 1 diabetes
2. For å bestemme effekten av hypoglykemi på elektrolyttnivåer i blodet og QT-intervall på EKG

Metoder

Forsøkspersonene vil gjennomgå modifiserte hyperinsulinemiske glukoseklemmer og vil til å begynne med opprettholdes ved euglykemi, etterfulgt av en eksperimentell tilstand av enten hypoglykemi eller euglykemi i 60 minutter. Euglykemi vil bli gjenopprettet før klemmen seponeres.

Tester av sosial kognisjon vil bli administrert innen en time etter den eksperimentelle fasen av studien. I tillegg vil det bli foretatt kontinuerlig EKG-overvåking og plasmaelektrolyttkonsentrasjoner vil bli målt på forskjellige tidspunkter under studiens baseline, eksperimentelle og gjenopprettingsfase.

Studiedesign og prosedyrer Hver deltaker vil ta del i to økter atskilt med minst to uker: kontroll- og eksperimentelle forhold.

Hver økt starter klokken 08.00 etter en nattsfaste. Deltakerne vil bli bedt om å ikke administrere sin vanlige morgeninsulindose på studiedagene. Kvinnelige deltakere vil bli bedt om å ta en graviditetstest for å ekskludere alle gravide. Studier vil finne sted i Clinical Research Facility ved Royal Infirmary of Edinburgh.

Deltakeren vil bli spurt om de har opplevd eller registrert noen episode av hypoglykemi i løpet av de foregående 24 timene. Dette er fordi forutgående hypoglykemi er kjent for å modifisere den motregulerende og symptomatiske responsen på påfølgende hypoglykemi. Studien vil bli utsatt hvis noen hypoglykemi (symptomatisk eller biokjemisk) har oppstått.

Deltakeren vil sitte/lene seg tilbake på en sykehusseng med et bord foran seg som skal brukes til de ulike datamaskin- og papirbaserte testene av sosial kognisjon.

En Holter-monitor, som kontinuerlig vil registrere et 3-avlednings-EKG under studien, vil bli festet når deltakeren har satt seg. Et baseline 12-avlednings EKG vil også bli laget.

En intravenøs kanyle vil bli satt inn i den ikke-dominante håndvenen for regelmessig prøvetaking av blodsukker. Prøver vil bli arterialisert ved å sette inn kanylen på en retrograd måte og et oppvarmet teppe vil bli brukt til å varme opp hånden som er standard praksis. En andre kanyle vil bli satt inn i en vene i antecubital fossa på samme arm for intravenøs infusjon av glukose og insulin. En modifisert hyperinsulinemisk glukoseklemme vil bli utført. Etter en innkjøringsperiode vil arterialisert blodsukker holdes på 4,5 mmol/L i 30 minutter. Blodsukkeret vil da enten holdes på 4,5 mmol/L hele veien (euglykemi), eller senkes over 20 minutter til 2,5 mmol/L (hypoglykemi), og holdes på dette nivået i 60 minutter. På slutten av denne eksperimentelle fasen vil euglykemi (4,5 mmol/L) gjenopprettes og opprettholdes i ytterligere 20 minutter. Glukoseklemmen vil da bli avbrutt og forsøkspersonene får et måltid. Forsøkspersonene vil bli informert om justering av doser og tidspunkter for insulinadministrasjon resten av dagen av studielegen som har erfaring med behandling av insulinbehandlet diabetes.

Forsøkspersonene vil ikke bli informert om hvilken tilstand av studien som utføres, og vil gjennomgå kontrollen (dvs. euglykemisk) og eksperimentell (dvs. hypoglykemiske) tilstander på en randomisert og motbalansert måte. Alternative former for sosial kognisjonstesten vil også bli utført på en motbalansert måte. Hver deltaker vil motta den samme intervensjonen og randomisering er begrenset til rekkefølgen disse intervensjonene mottas i.

Tester av sosial kognisjon: Disse vil bli utført én gang i løpet av den eksperimentelle fasen av studien, med unntak av National Adult Reading Test som vil bli utført ved baseline som et mål på pre-morbid intelligens.

1. Faux pas-test: En faux pas oppstår når noen sier noe de ikke burde ha sagt, uten å innse at de ikke burde si det. I denne testen av faux pas-deteksjon vil 10 svært korte historier bli lest opp for deltakeren. De vil også få presentert historien i skriftlig form slik at de kan lese med mens den leses høyt for dem. Av de 10 historiene inneholder 5 en faux pas. Etter hver historie vil deltakeren bli stilt spørsmål basert på historien for å finne ut om de har gjenkjent faux pas eller ikke. De resterende 5 historiene fungerer som kontroller siden de ikke inneholder noen faux pas. Denne testen vil ta opptil 10 minutter å levere.

   Siden deltakerne fungerer som sine egne kontroller, et annet sett med 10 historier; 5 som inneholder faux pas og 5 kontroller, vil bli brukt på samme måte som beskrevet ovenfor under det andre besøket.

2. Å lese sinnet i øynene: Dette er en validert test som identifiserer subtile svekkelser i sosial intelligens hos ellers intelligente voksne. I denne testen blir deltakeren presentert for en serie på 18 fotografier (trykt på papir) av øyeregionen i ansiktet til forskjellige skuespillere, og blir bedt om å velge hvilket ord som best beskriver hva personen på bildet føler. Deltakeren får velge mellom 4 ord. Deltakeren får en ordliste med alle begreper som de kommer over i løpet av denne testen, og blir bedt om å lese gjennom ordlisten og betydningen av alle ord som de kanskje ikke er kjent med i løpet av studiens grunnlinje. Deltakeren informeres også om at denne ordlisten forblir tilgjengelig for dem som referanse gjennom hele denne testen.

   Siden deltakerne fungerer som sine egne kontroller, vises et annet sett med 18 bilder under det andre besøket med de samme instruksjonene.

3. Bevissthet om sosial slutningstest (TASIT): Denne testen er utformet for å vurdere evnen til å "lese" individuelle sosiale signaler og til å assimilere dem og foreta vurderinger om foredragsholderens intensjon, holdning, følelse osv. Deltakeren vil bli vist flere korte videoer på en bærbar PC, hver på 15-60 sekunder og deretter stilt spørsmål om skuespillerens intensjon, holdning og mening. Hver video vil bli spilt av og vil bli fulgt av spørsmål knyttet til scenen som nettopp har blitt spilt av i videoen. Testen inneholder 2 deler:

   1. Sosial slutning (minimal) Deltakeren er pålagt å bestemme foredragsholderens mening og intensjoner basert på dialogen, følelsesmessige uttrykk og andre paralingvistiske ledetråder til hver av utøverne i videoen. Deltakeren blir testet på evnen til å skille mellom en oppriktig utveksling og en sarkastisk utveksling for å se etter eventuelle endringer i sosial slutning under den hypoglykemiske perioden.
   2. Sosial slutning (beriket) Dette bruker en serie med vignetter, som alle inneholder en melding som bokstavelig talt er usann. Halvparten av disse representerer sarkastiske meningsutvekslinger. Den andre halvparten bruker imidlertid samme manus som sarkasmevignettene, men i hver av dem lyver taleren, det vil si at han/hun har til hensikt at det bokstavelige budskapet skal aksepteres, men det er i strid med det han/hun tror.

Siden hver deltaker fungerer som sin egen kontroll, vil et tilsvarende antall innspilte vignetter spilles av under det andre besøket med de samme instruksjonene.

Edinburgh Hypoglykemi Symptom Scale: Dette validerte spørreskjemaet brukes til å vurdere hypoglykemiske symptomer. Dette vil bli brukt ved baseline, ved starten og slutten av den eksperimentelle fasen.

Generelle tester av kognitiv funksjon: Følgende tester av kognitiv funksjon har gjentatte ganger vist seg å være påvirket av hypoglykemi og er raske å administrere. De vil derfor bli brukt for å bekrefte at glukose-nadir har vært tilstrekkelig til å svekke kognitiv funksjon. De vil bli administrert på samme tidspunkt som Edinburgh Hypoglykemi Symptom Scale.

Trail Making B. Denne testen vurderer visuell konseptuell og visuell motorsporing. Personen får et håndholdt nettbrett med en pekepenn og presenteres med et rutenett som inneholder tilfeldig plasserte tall og bokstaver, som skal kobles sammen i alternerende numerisk og alfabetisk rekkefølge ved at de trykker med pekepennen (dvs. 1 - A - 2 - B - 3 - C og så videre.) Testresultatet er tiden det tar å trykke på alle bokstavene og tallene på skjermen i riktig rekkefølge.

Tallsymboltest. Denne testen måler vedvarende oppmerksomhet, responshastighet og visuo-motorisk koordinasjon. Rader med tomme firkanter vises på et stykke papir. Hver blank rute er sammenkoblet med et tall fra én til ni. En trykt nøkkel parer hvert tall med et annet symbol, og deltakeren fyller de tomme rutene med symbolene som samsvarer med tallene. Poengsummen er antall vellykkede kodinger innenfor tidsgrensen på 120 sekunder.

Valg reaksjonstid. Forsøkspersoner blir presentert med en bærbar datamaskin og blir bedt om å trykke på en av fire taster så raskt de kan som svar på at det vises 4 'X'-symboler på dataskjermen.

Holter-overvåking og EKG-registrering: I tillegg til å se etter endringer i sosial kognisjon, vil kontinuerlig EKG-overvåking ved hjelp av en 3-avlednings EKG Holter-monitor bli brukt for å se på endringer i QT-intervallet. Monitoren vil festes til deltakeren ved starten av studien og fjernes ved slutten av den 20 minutters restitusjonsfasen.

I tillegg til Holter-overvåking, vil 12-avlednings-EKG bli tatt ved baseline, 30 minutter inn i eksperimentell fase, ved slutten av eksperimentell fase og slutten av klemmen ved begge anledninger. Hvis det er noen vedvarende QT-endringer på slutten av klemmen, vil deltakeren bli invitert til å delta på et gjentatt EKG neste dag for å sikre at eventuelle EKG-endringer har løst seg. Det er en enkelt saksrapport om vedvarende QT-intervallforlengelse i opptil 48 timer etter en periode med hypoglykemi hos en 75 år gammel dame med nyresykdom i sluttstadiet i forbindelse med akutt myokardiskemi. Siden vi rekrutterer fra en yngre populasjon uten signifikante komorbiditeter, vil vi ikke forvente noen varige EKG-endringer.

QT-intervallet vil bli bestemt av tangent- eller skrånings-skjæringsmetoden. Dette vil være en automatisert måling produsert av Holter-maskinen selv. Hvis U-bølger blir identifisert på noe tidspunkt, vil en rytmestripe bli skrevet ut og QT-intervallet bestemmes manuelt av forskeren. Dette vil være fra starten av QRS-komplekset (representerer 'QRS-komplekset' på EKG som tilsvarer depolariseringen av hjertets ventrikler) til nadir mellom T- og U-bølgen. QT-intervallet vil også bli målt manuelt én gang (tatt fra starten av QRS-komplekset til slutten av T-bølgen) på grunnlinje-EKG. QTc (korrigert QT-intervall) vil bli beregnet ved å bruke Bazetts formel som beregnes ved å dele QT-intervallet med kvadratroten av RR-intervallet. Selv om det finnes en rekke formler for å beregne QTc, er det ingen anbefalt standardformel for dette. Bazetts formel er den mest brukte klinisk. Det blir ofte kritisert fordi det antas å være unøyaktig ved ekstreme hjertefrekvenser, spesielt takykardi. Men siden det er mye brukt i klinisk praksis for å beregne QTc, og siden vi ikke forventer at forsøkspersonene våre vil utvise ekstreme bradykardi eller takykardi under studien, da blodsukkeret ikke vil tillates å falle under 2,5 mmol/L, har vi valgt å bruke Bazetts formel.

Måling av elektrolytter: Blodprøver for måling av plasmaelektrolyttkonsentrasjoner (kalium, magnesium, kalsium) vil bli tatt ved baseline; i begynnelsen, midten (30 minutter og slutten (60 minutter) av den eksperimentelle fasen; ved punktet når euglykemi er gjenopprettet og etter at euglykemi har vært opprettholdt i 20 minutter. Blodprøvene vil bli sentrifugert umiddelbart etter at de er tatt.

Statistiske metoder

Effektene av hypoglykemi på kognitiv funksjon vil bli vurdert ved gjentatte mål variansanalyse, med eksperimentell tilstand som en innen-subjekt-faktor, og sesjonsrekkefølge (euglykemi-hypoglykemi eller hypoglykemi-euglykemi) som en mellom-subjekt-faktor. Dette betyr at ytelsen på kognitive tester vil bli sammenlignet for hver pasient mellom deres hypoglykemi- og euglykemi-studieøkter. Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SPSS (Statistical Package for the Social Sciences). En p-verdi på mindre enn 0,05 vil bli ansett som signifikant.

Forverring av testresultater på 0,5 standardavvik eller mer mellom euglykemi- og hypoglykemi-studieøktene vil bli ansett som en klinisk relevant endring. Med 20 forsøkspersoner er studiens evne til å oppdage en standardavviksendring på 0,5 i en hvilken som helst test (forutsatt at α=0,05, reliabilitet av test=0,8) 94.