脊椎転移の治療のための術中放射線療法と脊椎形成術の併用 (KYPHO-IORT)

疾患の背景:

骨転移は、転移の広がりが 3 番目に多い部位であり、すべてのがん患者の 10% ～ 30% に影響を与えます。 脊椎は依然として骨転移の最も一般的な部位であり、発生率は原発腫瘍に応じて 30 ～ 70% の範囲です。

脊椎転移は、がん患者の罹患率の重大な原因となる可能性があります: 激しい痛み、骨折、神経根または脊髄の圧迫、高カルシウム血症、および運動制限です。 症候性の脊椎転移は、胸椎 (70%) に最も頻繁に位置し、腰椎 (20%) と頸椎 (10%) が続きます。 骨転移のあるすべてのがん患者の最大 15% が圧迫骨折を起こし、機能の喪失と可動性の障害を引き起こしますが、患者の 70% 以上は生活の質に影響を与える重度のがん関連の痛みを経験します。 腫瘍環境内の特定の経路または分子を標的とする新しい全身性薬剤は、転移患者の余命を劇的に改善しました。 したがって、脊椎転移に対する効果的な緩和治療オプションは、今日の腫瘍学診療における重要な臨床問題です。

現在の習慣：

脊椎転移を有する患者の大部分は、最初は鎮痛薬、ビスフォスフォネート、または生物学的/化学療法剤の組み合わせで医学的に管理されています。

これらの患者が、医学的オプションに抵抗性の激しい痛みを発症した場合、または神経学的機能不全の懸念がある場合 (すなわち、 脊椎の骨折、神経根の圧迫など）、緩和放射線療法または外科的治療のオプションについて紹介されます。

過去 10 年間で、脊椎転移による重度の痛みを治療するために、特に圧迫骨折の証拠がある患者において、低侵襲介入療法がより一般的になりました。 椎体形成術は、痛みを軽減し、椎体の高さのさらなる損失を防ぐことを目的として、椎体へのセメントの経皮注入を伴います。 同様に、後弯形成術 (KYPHO) では、膨張式バルーンを使用してセメント沈着用の空洞を作成します。これにより、高さが回復し、痛みが軽減されます。 ただし、両方の手順の当面の目標は、椎体の安定化を達成し、それ以上の圧迫を防ぐことです。

研究者らは、がん患者の疼痛緩和のための椎体形成術および後弯形成術の安全性と有効性を評価しました。 彼らは 56 人の患者に 97 回の処置を行いました。 年齢の中央値は 62 歳でした。 この手順は忍容性が高く、術後の合併症や死亡は認められませんでした。 ビジュアル アナログ ペイン スコア (VAS) が大幅に減少しました。術前と術後の VAS スコアの中央値は、それぞれ 7 と 2 でした (P = 0.001、スチューデントの対応のある t 検定)。 ただし、脊椎転移の治療に後弯術のみを使用することには懸念があります。再治療の割合と痛みの緩和の持続時間はさまざまです。 悪性脊椎骨折患者のバルーン後弯術後の新たな圧迫骨折の割合は、10%にも達することがあります。

脊椎転移を治療するための非外科的オプションには、通常、外部ビーム放射線療法の使用が含まれます。 放射線療法の目標は、痛みを軽減し、影響を受けた骨を安定させ、治療部位内の腫瘍細胞を減少させることです。 放射線療法は痛みの軽減に非常に効果的で、緩和放射線治療を受ける患者の 50 ～ 80% で痛みが軽減されます。 理論的には、電離放射線による痛みの軽減は、骨膜の侵害受容器に対する直接的な鎮痛効果と、痛みを誘発する組織アシドーシスを組織アルカローシスに変換できる電解質シフトによるものです。 さらに、椎体の安定化は、腫瘍細胞の数を減少させることによって達成することができ、それによって破骨細胞と骨芽細胞の活性の不均衡を変化させることができる。 後者の効果は、再石灰化を増加させる可能性があります。 これらの影響は、放射線療法後の患者の 40 ～ 50% で発生しますが、外部ビーム放射線療法コース後 4 ～ 6 週間かかる場合があります。

外部ビーム放射線療法の使用に伴い、いくつかの問題が発生します。 第一に、最適な用量分割スケジュールが十分に確立されていません。 最も一般的な処方線量は、30 グレイ (Gy) を 10 回に分けて照射することです。 しかし、Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9714 では、研究者は、3 か月での鎮痛および麻薬使用に関して、1 回分割スケジュールでの 8Gy と 10 回分割スケジュールでの延長 30Gy の間に差がないことを発見しました。 さらに、放射線治療コースの延長は、患者の不便、入院期間の延長、および毒性の増加につながる可能性があります。 RTOG 9714 試験では、30 Gy 群の患者は 8 Gy 群よりもグレード 2～4 の毒性が強かった。 さらに、脊椎転移に対する放射線治療を受けている患者には、脊椎骨折のリスクがあります。 研究者は、放射線療法のみで治療された脊髄圧迫患者の 31% が脊椎崩壊を起こしたと報告しました。

したがって、脊椎転移を伴う症候性がん患者に最適な治療オプションを実現するための次の論理的なステップは、安定化（後弯形成術）技術と腫瘍細胞の直接破壊を組み合わせて、最大かつ持続的な痛みの緩和を達成し、潜在的な神経学的機能不全を予防し、生活の質を向上させます。 脊柱側弯症と術中放射線を組み合わせることにより、1 回の外来手術で上記の目標を達成できます。

脊柱側弯症と術中放射線の組み合わせ:

外科的処置中に、腫瘍床および/または腫瘍自体に単回放射線を照射することができます。 術中放射線療法 [IORT] は、外科的介入中に放射線を照射することです。 IORT の利点は、危険にさらされている周囲の臓器の最適な保護と組み合わされた高精度で構成されています。 したがって、正常組織への悪影響を最小限に抑えながら、（外部ビームと比較して）より高い線量の放射線をターゲットに適用できます。 さらに、単一線量は、従来の分割外部ビーム放射線療法よりも少なくとも 2 倍から 3 倍高い生物学的有効線量に相当します。 別の潜在的な利点は、補助放射線療法の開始前の術後期間中の腫瘍細胞増殖の防止です。

この研究では、研究者は低エネルギー X 線 (光子) を使用して、後弯形成術中の脊椎病変を治療します。 使用される IORT デバイスは、低エネルギー X 線を生成する小型 X 線発生器である Intrabeam® です。電子は 30 ～ 50 キロボルト (kV) の電圧で加速され、先端の金のターゲットに衝突します。ドリフトチューブ。 この時点で、点源と同様に、低エネルギー放射線が生成され、等方的に放出されます。 線量が急激に低下するため、手術室では最小限の放射線防護が必要です。 最終的な目標は、脊髄を最適に温存して腫瘍細胞を治療することです。 (Intrabeam® の詳細については、セクション 2.4 を参照してください)。

ドイツのマンハイムにある大学医療センターの研究者は、Kypho-IORT 手順の忍容性を評価する第 I 相試験を完了しました。 治験責任医師らは、脊椎転移が不安定または痛みを伴う 18 人の患者 (21 の椎骨病変) に Kypho-IORT 手術を行った経験を報告しました。 研究者は Intrabeam® を使用して、50kV X 線を使用して脊椎アプリケーター表面から 5mm の距離で 8Gy を照射しました。 年齢の中央値は 63 歳で、追跡期間の中央値は 4.5 か月 (範囲、1 ～ 10 か月) でした。

手順は忍容性が良好でした。 手術時間の中央値は 70 分 (範囲、53 ～ 173 分) で、これには約 2 分の放射線照射時間が含まれていました。 21 の脊椎病変のうち、18 の治療に成功しました (86%)。 処置中、患者の 78% に無症候性の傍脊椎パラメトキシメタンフェタミン (PMMA) セメント漏出が認められました。 治療を受けた患者のいずれも、創傷治癒の遅延、脊髄または神経根の圧迫、感覚異常、新たな神経障害、または皮膚毒性を示していませんでした。

痛みの軽減に関しては、手術前の視覚的アナログ疼痛スコア (VAS) の中央値は 5 でした。 VAS は、処置後の最初の日に 2.5 に減少しました。 6 週間で、18 人の患者のうち 12 人の患者が評価を受けることができ、VAS スコアの中央値は 0/10 であると報告されました。 患者の 67% は処置前に鎮痛剤を必要としていましたが、6 週間後にはわずか 30% に減少しました。 さらに、18 人の患者のうち 15 人の画像検査が利用可能であり、93% (14/15) の患者が安定した疾患を持っていることが明らかになりました。 X 線写真の証拠に基づいて進行性疾患を示した患者は 1 人だけでしたが、この患者には追加の介入は必要ありませんでした。

イントラビーム:

Intrabeam® マシンは、低エネルギーの 50 kV 光子をターゲット ボリュームに直接供給します。 このデバイスは電子を生成し、密封された真空プローブ (ドリフト チューブ、長さ 10 cm、外径 3.2 mm) で電子を加速します。 このドリフト チューブは、X 線分光計 (XRS) ユニット内にあり、先端の内面に金のターゲットが組み込まれています。 加速された電子がドリフトチューブの端にある金ターゲットに衝突すると、光子が生成され、等方的な線量分布で分散されます。 X 線源自体は、さまざまな治療位置を提供するために、6 つの自由度を備えたバランスの取れたフロア スタンドに取り付けられています。 Intrabeam® システムは、各治療の前に品質保証のために校正されています。

Kypho-IORT 手順では、特別に設計された脊椎アプリケーター チップが使用されます。 この無菌アプリケーター チップは、プラスチック ヘッドで構成され、ドリフト チューブに取り付けられ、ステンレス スチール チューブ (金属スリーブ) 内に配置されます。 アプリケーターチップは、ドリフトチューブが曲がるのを防ぎます。 アプリケータは、光子の吸収と減衰を最小限に抑えるためにプラスチック製です。 Ｘ線透視下で、アプリケータの先端は、金属スリーブを通して椎骨病変の中間点／中間面に配置されるように導かれる。

線量の急激な低下により、脊髄を最大限に温存しながら、脊椎病変に高線量を送達することができます。 アプリケーター表面から 5 mm の距離で 8 Gy の放射線量が処方されます。 これは、アプリケーター表面で約 91 Gy、(アプリケーター表面から) 1 mm の距離で 45 Gy、2 mm で 27 Gy、5 mm で 8 Gy の線量に相関します。 さらなる線量低下は、10mm で 2.4Gy、15mm で 0.8Gy、20mm で 0.4Gy と概算されます。 脊髄までの最小距離が 15mm であると仮定すると、脊髄が受ける放射線は 1Gy 未満になります。

研究デザイン:

術中放射線療法と後弯形成術の組み合わせは、1 回の外来処置で、椎骨の即時安定化、永続的な痛みの軽減、および腫瘍細胞の滅菌を提供します。 現在まで、この手順は米国では実行されていません。 研究者らは、ロヨラ大学医療センターで Kypho-IORT の第 I 相試験を実施する予定です。