Combinando radioterapia intraoperatória com cifoplastia para tratamento de metástases da coluna vertebral (KYPHO-IORT)

Histórico da patologia:

As metástases ósseas são o terceiro local mais comum de disseminação metastática, afetando 10% a 30% de todos os pacientes com câncer. A coluna continua sendo o local mais comum de metástases ósseas, com incidência variando de 30 a 70%, dependendo do tumor primário.

As metástases da coluna vertebral podem ser uma causa significativa de morbidade para pacientes com câncer: dor intensa, fratura óssea, raiz nervosa ou compressão da medula espinhal, hipercalcemia e mobilidade limitada. As metástases sintomáticas da coluna localizam-se mais frequentemente na coluna torácica (70%), seguida da coluna lombar (20%) e da coluna cervical (10%). Até 15% de todos os pacientes com câncer com metástase óssea sofrerão fratura por compressão, levando à perda de função e comprometimento da mobilidade, enquanto mais de 70% dos pacientes sentirão dores graves relacionadas ao câncer, afetando a qualidade de vida. Agentes sistêmicos mais recentes direcionados a vias ou moléculas específicas dentro do meio tumoral levaram a uma melhora dramática na expectativa de vida de pacientes metastáticos. Portanto, opções eficazes de tratamento paliativo para metástases da coluna vertebral são uma questão clínica importante na prática oncológica atual.

Prática corrente:

A maioria dos pacientes com metástases espinhais é inicialmente tratada clinicamente com uma combinação de medicação analgésica, bisfosfonatos ou agentes biológicos/quimioterápicos.

Quando esses pacientes desenvolvem dor intensa refratária às opções médicas ou há preocupação com disfunção neurológica (ou seja, fratura de vertebrado, compressão da raiz nervosa), eles serão encaminhados para radioterapia paliativa ou opções de tratamento cirúrgico.

Na última década, as terapias intervencionistas minimamente invasivas tornaram-se mais populares para tratar a dor intensa de metástases na coluna, especialmente em pacientes com evidência de fratura por compressão. A vertebroplastia envolve a injeção percutânea de cimento no corpo vertebral com o objetivo de aliviar a dor e prevenir a perda adicional de altura do corpo vertebral. Da mesma forma, na cifoplastia (KYPHO), um balão inflável é usado para criar uma cavidade para a deposição de cimento, que restaura a altura e proporciona alívio da dor. No entanto, o objetivo imediato de ambos os procedimentos é alcançar a estabilização do corpo vertebral e evitar mais compressão.

Os investigadores avaliaram a segurança e a eficácia da vertebroplastia e cifoplastia para alívio da dor em pacientes com câncer. Eles realizaram noventa e sete procedimentos em cinquenta e seis pacientes. A idade média foi de 62 anos. O procedimento foi bem tolerado e nenhuma complicação pós-operatória ou morte foi observada. Houve uma redução significativa no escore visual analógico de dor (VAS): a mediana do escore VAS pré e pós-operatório foi de 7 e 2, respectivamente (P = 0,001, teste t pareado de Student). No entanto, há preocupação com o uso da cifoplastia isoladamente no tratamento de metástases da coluna vertebral: a taxa de retratamento e a duração variável da paliação da dor. A taxa de nova fratura por compressão após cifoplastia com balão em pacientes com fratura espinhal maligna pode chegar a 10%.

A opção não cirúrgica para tratar metástases na coluna geralmente envolve o uso de radioterapia externa. Os objetivos da radioterapia são aliviar a dor, estabilizar o osso afetado e diminuir as células tumorais no local tratado. A radioterapia é muito eficaz na redução da dor, pois 50-80% de todos os pacientes que recebem radiação paliativa terão redução da dor. A redução da dor pela radiação ionizante, em teoria, deve-se ao efeito analgésico direto nos nociceptores no periósteo e no deslocamento eletrolítico, que pode converter a acidose tecidual indutora de dor em alcalose tecidual. Além disso, a estabilização dos corpos vertebrais pode ser alcançada diminuindo o número de células tumorais e, portanto, alterando o desequilíbrio da atividade dos osteoclastos e osteoblastos. O último efeito pode aumentar a remineralização. Esses efeitos ocorrerão em 40-50% dos pacientes após a radioterapia, mas podem levar de 4 a 6 semanas após o curso de radioterapia externa.

Vários problemas surgem com o uso de radioterapia de feixe externo. Primeiro, um esquema de fração de dose ideal não foi bem estabelecido. A dose prescrita mais comum é de 30 grays (Gy) em dez frações. No entanto, no Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9714, os investigadores não encontraram diferença entre 8Gy em fração única versus 30Gy estendido em 10 frações em termos de alívio da dor e uso de medicamentos narcóticos em três meses. Além disso, um curso prolongado de radioterapia pode causar inconveniência ao paciente, hospitalização mais longa e aumento da toxicidade. No estudo RTOG 9714, os pacientes no braço de 30 Gy tiveram mais toxicidades de grau 2-4 do que no braço de 8 Gy. Além disso, existe o risco de fratura vertebral para pacientes tratados com radioterapia para metástases na coluna vertebral. Os pesquisadores relataram que 31% de seus pacientes com compressão da medula espinhal tratados apenas com radioterapia tiveram colapso vertebral.

Portanto, para obter uma opção de tratamento ideal para pacientes com câncer sintomático com metástases na coluna vertebral, o próximo passo lógico seria combinar a técnica de estabilização (cifoplastia) com a destruição direta de células tumorais, a fim de obter paliação máxima e duradoura da dor, prevenir disfunção neurológica potencial e melhorar a qualidade de vida. Ao combinar cifoplastia com radiação intraoperatória, pode-se atingir os objetivos mencionados acima em um único procedimento ambulatorial.

Combinação de Cifoplastia e Radiação Intraoperatória:

Durante um procedimento cirúrgico, o leito tumoral e/ou o próprio tumor podem ser irradiados com uma única dose de radiação. A radioterapia intraoperatória [IORT] é a administração de radiação durante uma intervenção cirúrgica. As vantagens do IORT consistem na alta precisão combinada com a proteção ideal dos órgãos circundantes em risco. Portanto, uma dose mais alta de radiação pode ser aplicada ao alvo (em comparação com o feixe externo), minimizando os efeitos colaterais adversos no tecido normal. Além disso, a dose única corresponde a pelo menos duas a três vezes maior dose biológica efetiva do que a radioterapia externa fracionada convencional. Outra vantagem potencial é a prevenção da proliferação de células tumorais durante o período pós-operatório antes do início da radioterapia adjuvante.

Neste estudo, os pesquisadores usarão raios-x de baixa energia (fótons) para tratar lesões da coluna durante a cifoplastia. O dispositivo IORT utilizado será o Intrabeam®, que é um gerador de raios X em miniatura que produz raios X de baixa energia: os elétrons são acelerados com uma tensão de 30-50 quilovolts (kV) e atingem um alvo de ouro na ponta do o tubo de deriva. Neste ponto a radiação de baixa energia é gerada e emitida isotropicamente, semelhante a uma fonte pontual. Devido à sua queda acentuada de dose, é necessária proteção mínima contra radiação na sala de cirurgia. O objetivo final é tratar as células tumorais com a preservação ideal da medula espinhal. (Consulte a Seção 2.4 para obter mais informações sobre o Intrabeam®).

Pesquisadores do University Medical Center em Mannheim, Alemanha, concluíram um estudo de fase I avaliando a tolerabilidade do procedimento Kypho-IORT. Os investigadores relataram sua experiência na realização do procedimento Kypho-IORT em 18 pacientes (vinte e uma lesões vertebrais) com metástases espinhais instáveis ​​ou dolorosas. Os pesquisadores usaram o Intrabeam® para fornecer 8Gy a 5 mm de distância da superfície do aplicador espinhal usando raios-x de 50kV. A idade média foi de 63 anos e o acompanhamento médio foi de 4,5 meses (intervalo de 1 a 10 meses).

O procedimento foi bem tolerado. A mediana do tempo cirúrgico foi de 70 minutos (variando de 53 a 173 minutos), incluindo o tempo de aplicação da radiação de aproximadamente dois minutos. Das 21 lesões vertebrais, 18 foram tratadas com sucesso (86%). Durante o procedimento, 78% dos pacientes apresentaram vazamento assintomático do cimento paravertebral de parametoximetanfetamina (PMMA). Nenhum dos pacientes tratados apresentou cicatrização retardada, compressão espinhal ou da raiz nervosa, parestesia, novo déficit neurológico ou toxicidade cutânea.

Em termos de alívio da dor, a mediana do escore visual analógico de dor (VAS) foi de 5 antes do procedimento. A EVA diminuiu para 2,5 no primeiro dia pós-procedimento. Em seis semanas, 12 dos 18 pacientes estavam disponíveis para serem avaliados e relataram um escore VAS mediano de 0/10. 67% dos pacientes necessitaram de medicação analgésica para alívio da dor antes do procedimento, mas diminuíram para apenas 30% em seis semanas. Além disso, estudos de imagem estavam disponíveis para 15 dos 18 pacientes, revelando que 93% (14/15) dos pacientes apresentavam doença estável. Apenas um paciente apresentou doença progressiva com base em evidências radiográficas, mas esse paciente não necessitou de nenhuma intervenção adicional.

INTRABEAM:

A máquina Intrabeam® fornece fótons de 50 kV de baixa energia diretamente para um volume alvo. O aparelho gera elétrons e depois os acelera em uma sonda de vácuo selada (tubo de derivação, mede 10 cm de comprimento e 3,2 mm de diâmetro externo). Este tubo de desvio, localizado dentro da unidade do espectrômetro de raios X (XRS), incorpora um alvo de ouro na superfície interna de sua ponta. Quando os elétrons acelerados colidem com o alvo de ouro no final do tubo de deriva, os fótons são gerados e dispersos em uma distribuição de dose isotrópica. A própria fonte de raios X é montada em um suporte de chão balanceado com seis graus de liberdade para fornecer várias posições de tratamento. O sistema Intrabeam® é calibrado para garantia de qualidade antes de cada tratamento.

Para o procedimento Kypho-IORT, é usada uma ponta de aplicador espinhal especialmente projetada. Esta ponta aplicadora estéril consiste em uma cabeça de plástico, que se conecta ao tubo de derivação e é então colocada dentro de um tubo de aço inoxidável (manga metálica). A ponta do aplicador protege o tubo de derivação de dobrar. O aplicador é feito de plástico para minimizar a absorção e atenuação dos fótons. Sob orientação fluoroscópica, a ponta do aplicador é guiada pelas mangas metálicas até o ponto médio/plano médio da lesão vertebral.

Devido à queda abrupta da dose, uma dose alta pode ser aplicada na lesão vertebral, com máxima preservação da medula espinhal. Será prescrita uma dose de radiação de 8 Gy a uma distância de 5 mm da superfície do aplicador. Isso corresponde a uma dose aproximada de 91 Gy na superfície do aplicador, 45 Gy a uma distância de 1 mm (da superfície do aplicador), 27 Gy a 2 mm e 8 Gy a 5 mm. A queda adicional de dose é aproximada: 2,4 Gy a 10 mm, 0,8 Gy a 15 mm e 0,4 Gy a 20 mm. Assumindo uma distância mínima de 15mm até a medula espinhal, então, a medula receberia menos de 1Gy.

Design de estudo:

A combinação de radioterapia intraoperatória com cifoplastia proporcionará estabilização imediata da vértebra, alívio duradouro da dor e esterilização de células tumorais em um único procedimento ambulatorial. Até esta data, este procedimento não foi realizado nos Estados Unidos. Os investigadores planejam conduzir um estudo de fase I do Kypho-IORT no Loyola University Medical Center.