Kombinace intraoperační radioterapie s kyfoplastikou pro léčbu spinálních metastáz (KYPHO-IORT)

Pozadí nemoci:

Kostní metastázy jsou třetím nejčastějším místem metastatického šíření, které postihuje 10 % - 30 % všech pacientů s rakovinou. Páteř zůstává nejčastějším místem kostních metastáz s výskytem v rozmezí 30–70 % v závislosti na primárním nádoru.

Spinální metastázy mohou být významnou příčinou morbidity u pacientů s rakovinou: silná bolest, zlomenina kosti, komprese nervového kořene nebo míchy, hyperkalcémie a omezená pohyblivost. Symptomatické metastázy v páteři jsou nejčastěji lokalizovány v hrudní páteři (70 %), dále v oblasti bederní páteře (20 %) a krční páteře (10 %). Až 15 % všech pacientů s rakovinou s kostními metastázami utrpí kompresivní zlomeninu vedoucí ke ztrátě funkce a zhoršení pohyblivosti, zatímco více než 70 % pacientů zažije těžkou bolest související s rakovinou ovlivňující kvalitu života. Novější systémová činidla zacílená na specifickou dráhu nebo molekulu v prostředí nádoru vedla k dramatickému prodloužení délky života u metastatických pacientů. Účinné možnosti paliativní léčby metastáz v páteři jsou proto důležitým klinickým problémem dnešní onkologické praxe.

Současná praxe:

Většina pacientů s metastázami v páteři je zpočátku léčena kombinací analgetik, bisfosfonátů nebo biologických/chemoterapeutických látek.

Když se u těchto pacientů rozvine silná bolest odolná vůči lékařským možnostem nebo existuje obava z neurologické dysfunkce (tj. zlomenina obratle, komprese nervového kořene), budou odesláni k paliativní radioterapii nebo k chirurgické léčbě.

V posledním desetiletí se minimálně invazivní intervenční terapie staly populárnějšími k léčbě silné bolesti způsobené metastázami v páteři, zejména u pacientů s prokázanou kompresivní zlomeninou. Vertebroplastika zahrnuje perkutánní injekci cementu do obratlového těla s cílem zmírnit bolest a zabránit další ztrátě výšky obratlového těla. Podobně se u kyfoplastiky (KYPHO) používá nafukovací balónek k vytvoření dutiny pro ukládání cementu, která obnovuje výšku a zároveň poskytuje úlevu od bolesti. Bezprostředním cílem u obou výkonů je však dosažení stabilizace obratlového těla a zabránění další kompresi.

Výzkumníci hodnotili bezpečnost a účinnost vertebroplastiky a kyfoplastiky pro tlumení bolesti u pacientů s rakovinou. U 56 pacientů provedli devadesát sedm zákroků. Střední věk byl 62 let. Zákrok byl dobře snášen a nebyly zaznamenány žádné pooperační komplikace ani úmrtí. Došlo k významnému snížení vizuálního analogového skóre bolesti (VAS): medián předoperačního a pooperačního skóre VAS byl 7 a 2 (P=0,001, studentský párový t-test). Existuje však obava z použití samotné kyfoplastiky při léčbě metastáz v páteři: rychlost opětovného léčení a proměnná doba tlumení bolesti. Podíl nových kompresních zlomenin po balónkové kyfoplastice u pacientů s maligní zlomeninou páteře může být až 10 %.

Nechirurgická možnost léčby metastáz v páteři obvykle zahrnuje použití externí radioterapie. Cílem radiační terapie je zmírnit bolest, stabilizovat postiženou kost a snížit nádorové buňky v léčeném místě. Radioterapie je velmi účinná při snižování bolesti, protože u 50–80 % všech pacientů, kteří dostávají paliativní záření, dojde ke snížení bolesti. Snížení bolesti z ionizujícího záření je teoreticky způsobeno přímým analgetickým účinkem na nociceptory v periostu a posunem elektrolytů, který může přeměnit bolest vyvolávající tkáňovou acidózu na tkáňovou alkalózu. Dále lze stabilizace obratlových těl dosáhnout snížením počtu nádorových buněk a tím i změnou nerovnováhy aktivity osteoklastů a osteoblastů. Poslední účinek může zvýšit remineralizaci. Tyto účinky se vyskytnou u 40–50 % pacientů po radioterapii, ale mohou trvat 4–6 týdnů po léčbě zevním paprskem.

Při použití externí radiační terapie vzniká několik problémů. Za prvé, optimální schéma dávkové frakce nebylo dobře stanoveno. Nejčastěji předepsaná dávka je 30 šedých (Gy) v deseti frakcích. Ve skupině Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9714 však vyšetřovatelé nenašli žádný rozdíl mezi 8Gy v jedné frakci oproti prodlouženému schématu 30Gy v 10 frakcích, pokud jde o úlevu od bolesti a užívání narkotických léků po třech měsících. Kromě toho může prodloužený kurz radioterapie vést k nepohodlí pacienta, delší hospitalizaci a zvýšené toxicitě. Ve studii RTOG 9714 měli pacienti ve skupině 30 Gy více toxicity stupně 2-4 než ve skupině 8 Gy. Dále existuje riziko zlomeniny obratle u pacientů léčených radiační terapií pro metastázy páteře. Výzkumníci uvedli, že 31 % jejich pacientů s kompresí míchy léčených pouze radioterapií mělo kolaps obratlů.

Pro dosažení optimální možnosti léčby u symptomatických pacientů s rakovinou s metastázami v páteři by tedy dalším logickým krokem byla kombinace stabilizační (kyfoplastiky) techniky s přímou destrukcí nádorových buněk s cílem dosáhnout maximální a trvalé úlevy od bolesti, zabránit potenciální neurologické dysfunkci a zlepšit kvalitu života. Kombinací kyfoplastiky s intraoperačním ozářením lze dosáhnout výše uvedených cílů v jediném ambulantním zákroku.

Kombinace kyfoplastiky a intraoperačního ozáření:

Během chirurgického zákroku může být lůžko nádoru a/nebo nádor samotný ozářen jednou dávkou záření. Intraoperační radiační terapie [IORT] je dodání záření během chirurgického zákroku. Výhody IORT spočívají ve vysoké přesnosti kombinované s optimální ochranou ohrožených okolních orgánů. Na cíl tedy může být aplikována vyšší dávka záření (ve srovnání s externím paprskem), přičemž se minimalizují nepříznivé vedlejší účinky na normální tkáň. Dále, jednotlivá dávka odpovídá alespoň dvakrát až třikrát vyšší biologické účinné dávce než konvenční frakcionovaná zevní radioterapie. Další potenciální výhodou je prevence proliferace nádorových buněk v pooperačním období před zahájením adjuvantní radioterapie.

V této studii budou vyšetřovatelé používat nízkoenergetické rentgenové záření (fotony) k léčbě lézí páteře během kyfoplastiky. Použitým zařízením IORT bude Intrabeam®, což je miniaturní generátor rentgenového záření, který produkuje nízkoenergetické rentgenové záření: elektrony jsou urychlovány napětím 30-50 kilovoltů (kV) a zasahují zlatý terč na špičce unášecí trubice. V tomto bodě je nízkoenergetické záření generováno a emitováno izotropně, podobně jako u bodového zdroje. Vzhledem k jeho prudkému poklesu dávky je na operačním sále vyžadována minimální radiační ochrana. Konečným cílem je léčit nádorové buňky s optimálním zachováním míchy. (Další informace o Intrabeam® naleznete v části 2.4).

Výzkumníci z University Medical Center v Mannheimu v Německu dokončili studii fáze I hodnotící snášenlivost procedury Kypho-IORT. Vyšetřovatelé uvedli své zkušenosti s prováděním procedury Kypho-IORT u 18 pacientů (21 vertebrálních lézí) s nestabilními nebo bolestivými metastázami v páteři. Výzkumníci použili Intrabeam® k dodání 8Gy ve vzdálenosti 5 mm od povrchu páteřního aplikátoru pomocí 50kV rentgenových paprsků. Medián věku byl 63 let a medián sledování byl 4,5 měsíce (rozmezí 1-10 měsíců).

Zákrok byl dobře snášen. Medián chirurgického času byl 70 minut (rozmezí 53-173 minut), což zahrnovalo dobu dodání záření přibližně dvě minuty. Z 21 vertebrálních lézí bylo 18 úspěšně léčeno (86 %). Během výkonu bylo u 78 % pacientů zaznamenáno asymptomatické prosakování paravertebrálního para-methoxymethamfetaminového (PMMA) cementu. Žádný z léčených pacientů neměl opožděné hojení ran, kompresi míšních nebo nervových kořenů, parestezie, nový neurologický deficit nebo kožní toxicitu.

Pokud jde o úlevu od bolesti, střední vizuální analogové skóre bolesti (VAS) bylo 5 před výkonem. VAS klesla na 2,5 první den po zákroku. Po šesti týdnech bylo k dispozici 12 z 18 pacientů k hodnocení a uvedli střední skóre VAS 0/10. 67 % pacientů vyžadovalo před zákrokem analgetickou medikaci k úlevě od bolesti, ale po šesti týdnech poklesla na pouhých 30 %. Kromě toho byly k dispozici zobrazovací studie pro 15 z 18 pacientů, které odhalily, že 93 % (14/15) pacientů mělo stabilní onemocnění. Pouze jeden pacient měl progresivní onemocnění na základě radiografických důkazů, ale tento pacient nevyžadoval žádnou další intervenci.

INTRABEAM:

Stroj Intrabeam® dodává fotony o nízké energii 50 kV přímo do cílového objemu. Zařízení generuje elektrony a poté je urychluje v uzavřené vakuové sondě (driftová trubice, měří 10 cm na délku a 3,2 mm na vnější průměr). Tato driftová trubice, umístěná v jednotce rentgenového spektrometru (XRS), obsahuje na vnitřním povrchu svého hrotu zlatý terčík. Když se urychlené elektrony srazí se zlatým terčem na konci driftové trubice, fotony se generují a rozptýlí v izotropní distribuci dávky. Samotný zdroj rentgenového záření je namontován na vyváženém podlahovém stojanu se šesti stupni volnosti pro zajištění různých poloh ošetření. Systém Intrabeam® je před každým ošetřením kalibrován pro zajištění kvality.

Pro proceduru Kypho-IORT se používá speciálně navržená špička spinálního aplikátoru. Tento sterilní hrot aplikátoru se skládá z plastové hlavice, která se připojuje k unášecí trubici a poté je umístěna uvnitř trubice z nerezové oceli (kovové pouzdro). Špička aplikátoru chrání driftovou trubici před ohnutím. Aplikátor je vyroben z plastu, aby se minimalizovala absorpce a zeslabení fotonů. Pod skiaskopickým vedením je hrot aplikátoru veden skrz kovové objímky k umístění ve středním bodu/střední rovině obratlové léze.

Díky strmému poklesu dávky může být do vertebrální léze aplikována vysoká dávka s maximálním šetřením míchy. Bude předepsána dávka záření 8 Gy ve vzdálenosti 5 mm od povrchu aplikátoru. To koreluje s přibližnou dávkou 91 Gy na povrchu aplikátoru, 45 Gy ve vzdálenosti 1 mm (od povrchu aplikátoru), 27 Gy na 2 mm a 8 Gy na 5 mm. Další pokles dávky je přibližný: 2,4 Gy na 10 mm, 0,8 Gy na 15 mm a 0,4 Gy na 20 mm. Za předpokladu minimální vzdálenosti 15 mm od míchy by míchala obdržela méně než 1 Gy.

Studovat design:

Kombinace intraoperační radioterapie s kyfoplastikou zajistí okamžitou stabilizaci obratle, trvalou úlevu od bolesti a sterilizaci nádorových buněk v jediném ambulantním výkonu. Do dnešního dne nebyl tento postup ve Spojených státech proveden. Vyšetřovatelé plánují provést fázi I zkoušky Kypho-IORT v lékařském centru Loyola University.