Kombinere intraoperativ strålebehandling med kyphoplasty for behandling av spinalmetastaser (KYPHO-IORT)

Sykdomsbakgrunn:

Benmetastaser er det tredje vanligste stedet for metastatisk spredning, og påvirker 10 % - 30 % av alle kreftpasienter. Ryggraden er fortsatt det vanligste stedet for benmetastaser, med forekomst fra 30-70 % avhengig av primærsvulsten.

Spinalmetastaser kan være en betydelig årsak til sykelighet for kreftpasienter: sterke smerter, benbrudd, kompresjon av nerverot eller ryggmarg, hyperkalsemi og begrenset mobilitet. Symptomatiske spinalmetastaser er oftest lokalisert i brystryggen (70 %), etterfulgt av korsryggen (20 %) og cervikal ryggraden (10 %). Opptil 15 % av alle kreftpasienter med benmetastaser vil lide av kompresjonsbrudd som fører til funksjonstap og svekkelse av mobilitet, mens mer enn 70 % av pasientene vil oppleve alvorlige kreftrelaterte smerter som påvirker livskvaliteten. Nyere systemiske midler rettet mot spesifikk vei eller molekyl i tumormiljøet har ført til en dramatisk forbedring i forventet levealder for metastatiske pasienter. Derfor er effektive palliative behandlingsalternativer for spinalmetastaser et viktig klinisk problem i dagens onkologiske praksis.

Nåværende praksis:

Flertallet av pasienter med spinalmetastaser behandles i utgangspunktet medisinsk med kombinasjon av smertestillende medisiner, bisfosfonater eller biologiske/kjemoterapimidler.

Når disse pasientene utvikler alvorlig smerte som er motstandsdyktig mot medisinske alternativer eller det er bekymring for nevrologisk dysfunksjon (dvs. brudd på virveldyr, kompresjon av nerverot), vil de bli henvist til palliativ strålebehandling eller kirurgiske behandlingstilbud.

I løpet av det siste tiåret har minimalt invasive intervensjonsterapier blitt mer populære for å behandle alvorlig smerte fra spinalmetastaser, spesielt hos pasienter med tegn på kompresjonsbrudd. Vertebroplastikk involverer perkutan injeksjon av sement i ryggvirvelkroppen med mål om å lindre smerte og forhindre ytterligere tap av ryggvirvelkroppens høyde. Tilsvarende, ved kyphoplasty (KYPHO), brukes en oppblåsbar ballong til å lage et hulrom for sementavsetningen, som gjenoppretter høyden og gir smertelindring. Imidlertid er det umiddelbare målet for begge prosedyrene å oppnå stabilisering av ryggvirvelkroppen og forhindre ytterligere kompresjon.

Etterforskere vurderte sikkerheten og effekten av vertebroplastikk og kyphoplasty for smertelindring hos kreftpasienter. De utførte nittisju prosedyrer hos femtiseks pasienter. Medianalderen var 62 år. Prosedyren ble godt tolerert og ingen postoperative komplikasjoner eller død ble notert. Det var en signifikant reduksjon i visuell analog smertescore (VAS): median pre- og postoperativ VAS-score var henholdsvis 7 og 2 (P=0,001, studentparet t-test). Imidlertid er det bekymring for bruk av kyphoplasty alene i behandling av spinalmetastaser: frekvensen av re-behandling og variabel varighet av smertelindring. Frekvensen av nye kompresjonsbrudd etter ballongkyfoplastikk hos pasienter med ondartet spinalfraktur kan være så høy som 10 %.

Ikke-kirurgisk alternativ for å behandle spinalmetastaser innebærer vanligvis bruk av ekstern strålebehandling. Målet med strålebehandling er å lindre smerte, stabilisere berørt bein og redusere tumorceller på det behandlede stedet. Strålebehandling er svært effektiv i smertereduksjon, da 50-80 % av alle pasienter som får palliativ stråling vil oppleve smertereduksjon. Smertereduksjon fra ioniserende stråling skyldes i teorien den direkte smertestillende effekten på nociseptorene i periosteum og elektrolyttskifte, som kan omdanne smertefremkallende vevsacidose til vevsalkalose. Videre kan stabilisering av ryggvirvellegemene oppnås ved å redusere antall tumorceller og dermed endre ubalansen mellom osteoklast- og osteoblastaktivitet. Sistnevnte effekt kan øke re-mineralisering. Disse effektene vil oppstå hos 40-50 % av pasientene etter strålebehandling, men kan ta 4-6 uker etter ekstern strålebehandling.

Flere problemer oppstår ved bruk av ekstern strålebehandling. For det første er en optimal dosefraksjonsplan ikke godt etablert. Den vanligste foreskrevne dosen er 30 grays (Gy) i ti fraksjoner. I Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9714 fant imidlertid etterforskerne ingen forskjell mellom 8Gy i enkeltfraksjon versus utvidet 30Gy i 10 fraksjonsskjema når det gjelder smertelindring og bruk av narkotiske medisiner etter tre måneder. Videre kan et utvidet strålebehandlingsforløp føre til pasientulemper, lengre sykehusinnleggelse og økt toksisitet. I RTOG 9714-studien hadde pasienter i 30-Gy-armen flere grad 2-4 toksisiteter enn 8-Gy-armen. Videre er det risiko for vertebralt fraktur for pasienter som behandles med strålebehandling for spinalmetastaser. Forskere rapporterte at 31 % av pasientene deres med ryggmargskompresjon behandlet med strålebehandling alene hadde vertebral kollaps.

For å oppnå et optimalt behandlingsalternativ for symptomatiske kreftpasienter med spinalmetastaser, vil det neste logiske trinnet være å kombinere stabiliseringsteknikk (kyfoplastikk) med direkte ødeleggelse av tumorceller for å oppnå maksimal og varig smertelindring, forhindre potensiell nevrologisk dysfunksjon, og forbedre livskvaliteten. Ved å kombinere kyfoplastikk med intraoperativ stråling kan man oppnå de ovennevnte målene i en enkelt poliklinisk prosedyre.

Kombinasjon av Kyphoplasty og intraoperativ stråling:

Under et kirurgisk inngrep kan svulsten og/eller selve svulsten bestråles med en enkelt dose stråling. Intraoperativ strålebehandling [IORT] er levering av stråling under et kirurgisk inngrep. Fordelene med IORT består av høy presisjon kombinert med optimal beskyttelse av de omkringliggende organene i fare. Derfor kan en høyere strålingsdose påføres målet (sammenlignet med ekstern stråle), samtidig som de negative bivirkningene til normalt vev minimeres. Videre tilsvarer enkeltdosen minst to til tre ganger høyere biologisk effektiv dose enn konvensjonell fraksjonert ekstern strålebehandling. En annen potensiell fordel er forebygging av tumorcelleproliferasjon i den postoperative perioden før start av adjuvant strålebehandling.

I denne studien vil etterforskerne bruke lavenergi røntgenstråler (fotoner) for å behandle ryggradslesjoner under kyphoplasty. IORT-enheten som brukes vil være Intrabeam®, som er en miniatyr røntgengenerator som produserer lavenergi røntgenstråler: elektroner akselereres med en spenning på 30-50 kilovolt (kV) og treffer et gullmål på spissen av drivrøret. På dette tidspunktet genereres lavenergistrålingen og sendes ut isotropisk, lik en punktkilde. På grunn av det kraftige dosefallet, er minimal strålebeskyttelse nødvendig på operasjonsstuen. Det endelige målet er å behandle tumorceller med optimal sparing av ryggmargen. (Se avsnitt 2.4 for mer informasjon om Intrabeam®).

Forskere ved University Medical Center i Mannheim, Tyskland fullførte en fase I-studie som vurderte toleransen til Kypho-IORT-prosedyren. Etterforskerne rapporterte sin erfaring med å utføre Kypho-IORT-prosedyren hos 18 pasienter (tjueen vertebrale lesjoner) med ustabile eller smertefulle spinalmetastaser. Forskerne brukte Intrabeam® for å levere 8Gy i 5 mm avstand fra spinal applikatoroverflaten ved hjelp av 50kV røntgenstråler. Medianalderen var 63 år og median oppfølging var 4,5 måneder (intervall 1-10 måneder).

Prosedyren ble godt tolerert. Median kirurgisk tid var 70 minutter (intervall, 53-173 minutter), som inkluderte strålingsleveringstid på omtrent to minutter. Av de 21 vertebrale lesjonene ble 18 behandlet vellykket (86%). Under prosedyren ble 78 % av pasientene registrert å ha asymptomatisk paravertebral para-metoksymetamfetamin (PMMA) sementlekkasje. Ingen av de behandlede pasientene hadde forsinket sårheling, ryggmargs- eller nerverotkompresjon, parestesi, nytt nevrologisk underskudd eller hudtoksisitet.

Når det gjelder smertelindring, var median visuell analog smertescore (VAS) 5 før prosedyren. VAS sank til 2,5 på den første dagen etter prosedyren. Etter seks uker var 12 av de 18 pasientene tilgjengelige for å bli evaluert og rapporterte en median VAS-skåre på 0/10. 67 % av pasientene trengte smertestillende medisiner for smertelindring før prosedyren, men gikk ned til bare 30 % etter seks uker. Videre var bildestudier tilgjengelige for 15 av de 18 pasientene, og viste at 93 % (14/15) pasienter hadde stabil sykdom. Bare én pasient hadde progredierende sykdom basert på radiografisk bevis, men denne pasienten trengte ingen ekstra intervensjon.

INTRABEAM:

Intrabeam®-maskinen leverer lavenergi 50 kV-fotoner direkte til et målvolum. Enheten genererer elektroner og akselererer dem deretter i en forseglet vakuumsonde (drivrør, måler 10 cm langt og 3,2 mm i ytre diameter). Dette drivrøret, plassert i røntgenspektrometeret (XRS)-enheten, har et gullmål på innsiden av tuppen. Når de akselererte elektronene kolliderer med gullmålet i enden av driftrøret, genereres fotoner og spres i en isotrop dosefordeling. Selve røntgenkilden er montert på et balansert gulvstativ med seks frihetsgrader for å gi ulike behandlingsposisjoner. Intrabeam®-systemet er kalibrert for kvalitetssikring før hver behandling.

For Kypho-IORT-prosedyren brukes spesialdesignet spinal applikatorspiss. Denne sterile applikatorspissen består av et plasthode, som festes til drivrøret og deretter plasseres inne i et rustfritt stålrør (metallisk hylse). Applikatorspissen beskytter drivrøret fra å bøye seg. Applikatoren er laget av plast for å minimere absorpsjon og dempning av fotonene. Under fluoroskopisk veiledning føres applikatorspissen gjennom de metalliske hylsene til den plasserte midtpunkt/midtplan av vertebrale lesjon.

På grunn av det bratte dosefallet, kan en høy dose til vertebrale lesjonen leveres, med maksimal sparing av ryggmargen. En stråledose på 8 Gy i en avstand på 5 mm fra applikatoroverflaten vil bli foreskrevet. Dette korrelerer med en omtrentlig dose på 91 Gy ved applikatoroverflaten, 45 Gy ved en avstand på 1 mm (fra applikatoroverflaten), 27Gy ved 2 mm og 8Gy ved 5 mm. Ytterligere dosefall er tilnærmet: 2,4 Gy ved 10 mm, 0,8 Gy ved 15 mm og 0,4 Gy ved 20 mm. Forutsatt en minimal avstand på 15 mm til ryggmargen, vil ryggmargen motta mindre enn 1 Gy.

Studere design:

Kombinasjonen av intraoperativ strålebehandling med kyfoplastikk vil gi umiddelbar vertebrastabilisering, varig smertelindring og sterilisering av tumorceller i en enkelt poliklinisk prosedyre. Til dags dato har denne prosedyren ikke blitt utført i USA. Etterforskerne planlegger å gjennomføre en fase I-studie av Kypho-IORT ved Loyola University Medical Center.