Kombination von intraoperativer Strahlentherapie mit Kyphoplastie zur Behandlung von Wirbelsäulenmetastasen (KYPHO-IORT)

Krankheitshintergrund:

Knochenmetastasen sind die dritthäufigste Metastasierungsstelle und betreffen 10–30 % aller Krebspatienten. Die Wirbelsäule bleibt der häufigste Ort von Knochenmetastasen, mit einer Inzidenz von 30–70 %, abhängig vom Primärtumor.

Wirbelsäulenmetastasen können eine bedeutende Morbiditätsursache für Krebspatienten sein: starke Schmerzen, Knochenbrüche, Nervenwurzel- oder Rückenmarkskompression, Hyperkalzämie und eingeschränkte Mobilität. Symptomatische Wirbelsäulenmetastasen sind am häufigsten in der Brustwirbelsäule lokalisiert (70 %), gefolgt von der Lendenwirbelsäule (20 %) und der Halswirbelsäule (10 %). Bis zu 15 % aller Krebspatienten mit Knochenmetastasen erleiden eine Kompressionsfraktur, die zu Funktionsverlust und Beeinträchtigung der Mobilität führt, während mehr als 70 % der Patienten unter starken krebsbedingten Schmerzen leiden, die die Lebensqualität beeinträchtigen. Neuere systemische Wirkstoffe, die auf spezifische Wege oder Moleküle innerhalb des Tumormilieus abzielen, haben zu einer dramatischen Verbesserung der Lebenserwartung von Patienten mit Metastasen geführt. Daher sind wirksame palliative Behandlungsoptionen für Wirbelsäulenmetastasen ein wichtiges klinisches Thema in der heutigen onkologischen Praxis.

Derzeitige Praxis:

Die Mehrheit der Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen wird zunächst medikamentös mit einer Kombination aus Analgetika, Bisphosphonaten oder biologischen/chemotherapeutischen Mitteln behandelt.

Wenn diese Patienten starke Schmerzen entwickeln, die auf medizinische Optionen nicht ansprechen, oder wenn Bedenken hinsichtlich einer neurologischen Dysfunktion bestehen (z. Wirbelfraktur, Nervenwurzelkompression), werden sie zur palliativen Strahlentherapie oder zu chirurgischen Behandlungsoptionen überwiesen.

In den letzten zehn Jahren sind minimalinvasive interventionelle Therapien immer beliebter geworden, um starke Schmerzen aufgrund von Wirbelsäulenmetastasen zu behandeln, insbesondere bei Patienten mit Anzeichen einer Kompressionsfraktur. Die Vertebroplastie beinhaltet die perkutane Injektion von Zement in den Wirbelkörper mit dem Ziel der Schmerzlinderung und Verhinderung eines weiteren Höhenverlustes der Wirbelkörper. In ähnlicher Weise wird bei der Kyphoplastie (KYPHO) ein aufblasbarer Ballon verwendet, um einen Hohlraum für die Zementablagerung zu schaffen, der die Höhe wiederherstellt und Schmerzen lindert. Das unmittelbare Ziel beider Verfahren ist jedoch, eine Stabilisierung des Wirbelkörpers zu erreichen und eine weitere Kompression zu verhindern.

Die Ermittler bewerteten die Sicherheit und Wirksamkeit von Vertebroplastie und Kyphoplastie zur Schmerzlinderung bei Krebspatienten. Sie führten siebenundneunzig Eingriffe bei sechsundfünfzig Patienten durch. Das Durchschnittsalter betrug 62 Jahre. Das Verfahren wurde gut vertragen und es wurden keine postoperativen Komplikationen oder Todesfälle festgestellt. Es gab eine signifikante Verringerung des visuellen analogen Schmerz-Scores (VAS): Der mediane prä- und postoperative VAS-Score betrug 7 bzw. 2 (P = 0,001, Student Paired t-Test). Es bestehen jedoch Bedenken hinsichtlich der Verwendung von Kyphoplastie allein bei der Behandlung von Wirbelsäulenmetastasen: die Rate der erneuten Behandlung und die variable Dauer der Schmerzlinderung. Die Rate neuer Kompressionsfrakturen nach Ballonkyphoplastie bei Patienten mit malignen Wirbelsäulenfrakturen kann bis zu 10 % betragen.

Eine nicht-chirurgische Option zur Behandlung von Wirbelsäulenmetastasen beinhaltet normalerweise die Verwendung einer externen Strahlentherapie. Die Ziele der Strahlentherapie bestehen darin, Schmerzen zu lindern, betroffene Knochen zu stabilisieren und Tumorzellen innerhalb der behandelten Stelle zu verringern. Die Strahlentherapie ist sehr wirksam bei der Schmerzlinderung, da 50-80 % aller Patienten, die eine palliative Bestrahlung erhalten, eine Schmerzlinderung erfahren. Die Schmerzlinderung durch ionisierende Strahlung ist theoretisch auf die direkte analgetische Wirkung auf die Nozizeptoren im Periost und die Elektrolytverschiebung zurückzuführen, die eine schmerzauslösende Gewebeazidose in eine Gewebealkalose umwandeln können. Darüber hinaus kann eine Stabilisierung der Wirbelkörper erreicht werden, indem die Zahl der Tumorzellen verringert wird und dadurch das Ungleichgewicht der Osteoklasten- und Osteoblastenaktivität verändert wird. Der letztgenannte Effekt kann die Remineralisierung erhöhen. Diese Wirkungen treten bei 40–50 % der Patienten nach einer Strahlentherapie auf, können jedoch 4–6 Wochen nach einer externen Strahlentherapie dauern.

Bei der Verwendung externer Strahlentherapie treten mehrere Probleme auf. Erstens ist ein optimaler Dosisfraktionsplan nicht gut etabliert. Die am häufigsten verschriebene Dosis beträgt 30 Gray (Gy) in zehn Fraktionen. In der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9714 fanden die Forscher jedoch keinen Unterschied zwischen 8 Gy in einer Einzelfraktion und einem erweiterten 30 Gy in 10 Fraktionen-Schema in Bezug auf Schmerzlinderung und Verwendung von Betäubungsmitteln nach drei Monaten. Darüber hinaus kann eine verlängerte Strahlentherapie zu Unannehmlichkeiten für den Patienten, längerem Krankenhausaufenthalt und erhöhter Toxizität führen. In der RTOG 9714-Studie hatten Patienten im 30-Gy-Arm mehr Toxizitäten der Grade 2–4 als im 8-Gy-Arm. Darüber hinaus besteht bei Patienten, die wegen Wirbelsäulenmetastasen mit Strahlentherapie behandelt werden, das Risiko eines Wirbelbruchs. Forscher berichteten, dass 31 % ihrer Patienten mit Rückenmarkskompression, die nur mit Strahlentherapie behandelt wurden, einen Wirbelkollaps hatten.

Um eine optimale Behandlungsoption für symptomatische Krebspatienten mit Wirbelsäulenmetastasen zu erreichen, wäre daher der nächste logische Schritt, die Stabilisierungstechnik (Kyphoplastie) mit direkter Tumorzellzerstörung zu kombinieren, um eine maximale und dauerhafte Schmerzlinderung zu erreichen, potenzielle neurologische Funktionsstörungen zu verhindern und Lebensqualität verbessern. Durch die Kombination der Kyphoplastie mit intraoperativer Bestrahlung können die oben genannten Ziele in einem einzigen ambulanten Eingriff erreicht werden.

Kombination von Kyphoplastie und intraoperativer Bestrahlung:

Während eines chirurgischen Eingriffs kann das Tumorbett und/oder der Tumor selbst mit einer einzigen Strahlendosis bestrahlt werden. Die intraoperative Strahlentherapie [IORT] ist die Abgabe von Strahlung während eines chirurgischen Eingriffs. Die Vorteile der IORT liegen in der hohen Präzision verbunden mit optimaler Schonung der umliegenden gefährdeten Organe. Daher kann eine höhere Strahlungsdosis auf das Ziel aufgebracht werden (im Vergleich zu einem externen Strahl), während die nachteiligen Nebenwirkungen auf normales Gewebe minimiert werden. Darüber hinaus entspricht die Einzeldosis einer mindestens zwei- bis dreimal höheren biologischen effektiven Dosis als die herkömmliche fraktionierte externe Strahlentherapie. Ein weiterer potenzieller Vorteil ist die Verhinderung der Tumorzellproliferation während der postoperativen Phase vor Beginn der adjuvanten Strahlentherapie.

In dieser Studie werden die Ermittler Niedrigenergie-Röntgenstrahlen (Photonen) verwenden, um Wirbelsäulenläsionen während der Kyphoplastie zu behandeln. Das verwendete IORT-Gerät wird der Intrabeam® sein, ein Miniatur-Röntgengenerator, der Röntgenstrahlen mit niedriger Energie erzeugt: Elektronen werden mit einer Spannung von 30-50 Kilovolt (kV) beschleunigt und treffen an der Spitze auf ein Goldtarget das Treibrohr. An diesem Punkt wird die niederenergetische Strahlung erzeugt und isotrop, ähnlich einer Punktquelle, emittiert. Aufgrund des starken Dosisabfalls ist im Operationssaal ein minimaler Strahlenschutz erforderlich. Oberstes Ziel ist die Behandlung von Tumorzellen unter optimaler Schonung des Rückenmarks. (Weitere Informationen zu Intrabeam® finden Sie in Abschnitt 2.4).

Forscher des Universitätsklinikums Mannheim, Deutschland, haben eine Phase-I-Studie zur Bewertung der Verträglichkeit des Kypho-IORT-Verfahrens abgeschlossen. Die Forscher berichteten über ihre Erfahrungen mit der Durchführung des Kypho-IORT-Verfahrens bei 18 Patienten (einundzwanzig vertebrale Läsionen) mit instabilen oder schmerzhaften Wirbelsäulenmetastasen. Die Forscher verwendeten Intrabeam®, um 8 Gy in 5 mm Abstand von der spinalen Applikatoroberfläche unter Verwendung von 50-kV-Röntgenstrahlen abzugeben. Das mediane Alter betrug 63 Jahre und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 4,5 Monate (Bereich: 1–10 Monate).

Das Verfahren wurde gut vertragen. Die mediane Operationszeit betrug 70 Minuten (Bereich 53–173 Minuten), einschließlich der Bestrahlungszeit von etwa zwei Minuten. Von den 21 Wirbelläsionen wurden 18 erfolgreich behandelt (86 %). Während des Eingriffs wurde bei 78 % der Patienten ein asymptomatischer Austritt von paravertebralem Para-Methoxymethamphetamin (PMMA)-Zement festgestellt. Keiner der behandelten Patienten hatte eine verzögerte Wundheilung, Wirbelsäulen- oder Nervenwurzelkompression, Parästhesien, neue neurologische Defizite oder Hauttoxizität.

In Bezug auf die Schmerzlinderung betrug der mediane visuelle Analogschmerz-Score (VAS) vor dem Eingriff 5. Die VAS sank am ersten Tag nach dem Eingriff auf 2,5. Nach sechs Wochen standen 12 der 18 Patienten zur Auswertung zur Verfügung und gaben einen medianen VAS-Score von 0/10 an. 67 % der Patienten benötigten vor dem Eingriff Analgetika zur Schmerzlinderung, dies ging jedoch nach sechs Wochen auf nur noch 30 % zurück. Darüber hinaus waren Bildgebungsstudien für 15 der 18 Patienten verfügbar, die zeigten, dass 93 % (14/15) der Patienten eine stabile Krankheit hatten. Nur ein Patient wies laut Röntgenbefund eine fortschreitende Erkrankung auf, aber dieser Patient benötigte keine zusätzliche Intervention.

ZWISCHENSTRAHL:

Die Intrabeam®-Maschine liefert niederenergetische 50-kV-Photonen direkt an ein Zielvolumen. Das Gerät erzeugt Elektronen und beschleunigt sie dann in einer abgedichteten Vakuumsonde (Driftröhre, 10 cm lang und 3,2 mm Außendurchmesser). Diese Driftröhre, die sich in der Röntgenspektrometereinheit (XRS) befindet, enthält ein Goldtarget auf der Innenfläche ihrer Spitze. Wenn die beschleunigten Elektronen mit dem Goldtarget am Ende der Driftröhre kollidieren, werden Photonen erzeugt und in einer isotropen Dosisverteilung gestreut. Die Röntgenquelle selbst ist auf einem ausbalancierten Bodenstativ mit sechs Freiheitsgraden montiert, um verschiedene Behandlungspositionen zu ermöglichen. Das Intrabeam®-System wird zur Qualitätssicherung vor jeder Behandlung kalibriert.

Für das Kypho-IORT-Verfahren wird eine speziell entwickelte Spinal-Applikatorspitze verwendet. Diese sterile Applikatorspitze besteht aus einem Kunststoffkopf, der am Treibrohr befestigt und dann in ein Edelstahlrohr (Metallhülse) eingesetzt wird. Die Applikatorspitze schützt das Driftrohr vor Verbiegung. Der Applikator besteht aus Kunststoff, um die Absorption und Dämpfung der Photonen zu minimieren. Unter fluoroskopischer Führung wird die Applikatorspitze durch die metallischen Hülsen zu der Stelle geführt, die in der Mitte/Mittelebene der Wirbelläsion platziert ist.

Aufgrund des steilen Dosisabfalls kann eine hohe Dosis an die Wirbelläsion abgegeben werden, wobei das Rückenmark maximal geschont wird. Es wird eine Strahlendosis von 8 Gy in einem Abstand von 5 mm von der Applikatoroberfläche verordnet. Dies entspricht einer ungefähren Dosis von 91 Gy an der Applikatoroberfläche, 45 Gy in einem Abstand von 1 mm (von der Applikatoroberfläche), 27 Gy bei 2 mm und 8 Gy bei 5 mm. Der weitere Dosisabfall wird angenähert: 2,4 Gy bei 10 mm, 0,8 Gy bei 15 mm und 0,4 Gy bei 20 mm. Unter der Annahme eines minimalen Abstands von 15 mm zum Rückenmark würde das Rückenmark dann weniger als 1 Gy erhalten.

Studiendesign:

Die Kombination aus intraoperativer Strahlentherapie und Kyphoplastie ermöglicht eine sofortige Wirbelstabilisierung, dauerhafte Schmerzlinderung und Sterilisation von Tumorzellen in einem einzigen ambulanten Eingriff. Bis heute wurde dieses Verfahren in den Vereinigten Staaten nicht durchgeführt. Die Ermittler planen die Durchführung einer Phase-I-Studie mit Kypho-IORT am Loyola University Medical Center.