Combinación de radioterapia intraoperatoria con cifoplastia para el tratamiento de metástasis espinales (KYPHO-IORT)

Antecedentes de la enfermedad:

Las metástasis óseas son el tercer sitio más común de diseminación metastásica y afectan del 10% al 30% de todos los pacientes con cáncer. La columna vertebral sigue siendo el sitio más común de metástasis óseas, con una incidencia que oscila entre el 30 y el 70% según el tumor primario.

Las metástasis espinales pueden ser una causa importante de morbilidad para los pacientes con cáncer: dolor intenso, fractura ósea, compresión de la raíz nerviosa o de la médula espinal, hipercalcemia y movilidad limitada. Las metástasis espinales sintomáticas se localizan con mayor frecuencia en la columna torácica (70%), seguida de la columna lumbar (20%) y la columna cervical (10%). Hasta el 15 % de todos los pacientes de cáncer con metástasis óseas sufrirán una fractura por compresión que provocará la pérdida de la función y el deterioro de la movilidad, mientras que más del 70 % de los pacientes experimentarán un dolor intenso relacionado con el cáncer que afectará su calidad de vida. Los agentes sistémicos más nuevos que se dirigen a vías o moléculas específicas dentro del medio tumoral han llevado a una mejora espectacular en la esperanza de vida de los pacientes con metástasis. Por lo tanto, las opciones de tratamiento paliativo eficaces para las metástasis espinales son un tema clínico importante en la práctica oncológica actual.

Practica actual:

La mayoría de los pacientes con metástasis espinales inicialmente se manejan médicamente con una combinación de medicamentos analgésicos, bisfosfonatos o agentes biológicos/quimioterápicos.

Cuando estos pacientes desarrollan un dolor intenso refractario a las opciones médicas o hay preocupación por una disfunción neurológica (es decir, fractura de vertebrado, compresión de raíces nerviosas), serán derivados para radioterapia paliativa o opciones de tratamiento quirúrgico.

En la última década, las terapias intervencionistas mínimamente invasivas se han vuelto más populares para tratar el dolor intenso de las metástasis espinales, especialmente en pacientes con evidencia de fractura por compresión. La vertebroplastia implica la inyección percutánea de cemento en el cuerpo vertebral con el objetivo de aliviar el dolor y prevenir una mayor pérdida de altura del cuerpo vertebral. De manera similar, en la cifoplastia (KYPHO), se usa un globo inflable para crear una cavidad para la deposición de cemento, que restaura la altura y alivia el dolor. Sin embargo, el objetivo inmediato de ambos procedimientos es lograr la estabilización del cuerpo vertebral y evitar una mayor compresión.

Los investigadores evaluaron la seguridad y la eficacia de la vertebroplastia y la cifoplastia para paliar el dolor en pacientes con cáncer. Realizaron noventa y siete procedimientos en cincuenta y seis pacientes. La mediana de edad fue de 62 años. El procedimiento fue bien tolerado y no se observaron complicaciones postoperatorias ni muerte. Hubo una reducción significativa en la puntuación de dolor analógico visual (VAS): la mediana de la puntuación VAS pre y posoperatoria fue de 7 y 2, respectivamente (P = 0,001, prueba t de Student pareada). Sin embargo, existe preocupación por el uso de cifoplastia sola en el tratamiento de metástasis espinales: la tasa de retratamiento y la duración variable de la paliación del dolor. La tasa de nuevas fracturas por compresión después de la cifoplastia con balón en pacientes con fractura espinal maligna puede llegar al 10%.

La opción no quirúrgica para tratar las metástasis espinales generalmente implica el uso de radioterapia de haz externo. Los objetivos de la radioterapia son aliviar el dolor, estabilizar el hueso afectado y disminuir las células tumorales en el sitio tratado. La radioterapia es muy eficaz en la reducción del dolor, ya que entre el 50 y el 80 % de todos los pacientes que reciben radiación paliativa experimentarán una reducción del dolor. La reducción del dolor de la radiación ionizante, en teoría, se debe al efecto analgésico directo sobre los nociceptores en el periostio y el cambio de electrolitos, que puede convertir la acidosis tisular que induce el dolor en alcalosis tisular. Además, la estabilización de los cuerpos vertebrales se puede lograr mediante la disminución del número de células tumorales y, por lo tanto, cambiando así el desequilibrio de la actividad de osteoclastos y osteoblastos. Este último efecto puede aumentar la remineralización. Estos efectos se producirán en el 40-50 % de los pacientes después de la radioterapia, pero pueden tardar de 4 a 6 semanas después del ciclo de radioterapia de haz externo.

Surgen varios problemas con el uso de la radioterapia de haz externo. En primer lugar, no se ha establecido bien un programa de fracciones de dosis óptimo. La dosis prescrita más común es de 30 grays (Gy) en diez fracciones. Sin embargo, en el Grupo de Oncología de Radioterapia (RTOG) 9714, los investigadores no encontraron diferencias entre 8 Gy en una fracción única versus 30 Gy extendidos en un programa de 10 fracciones en términos de alivio del dolor y uso de medicamentos narcóticos a los tres meses. Además, un curso prolongado de radioterapia puede ocasionar inconvenientes para el paciente, una hospitalización más prolongada y una mayor toxicidad. En el ensayo RTOG 9714, los pacientes en el brazo de 30 Gy tuvieron más toxicidades de grado 2-4 que en el brazo de 8 Gy. Además, existe el riesgo de fractura vertebral para los pacientes tratados con radioterapia por metástasis espinales. Los investigadores informaron que el 31 % de sus pacientes con compresión de la médula espinal tratados solo con radioterapia sufrieron colapso vertebral.

Por lo tanto, para lograr una opción de tratamiento óptima para los pacientes de cáncer sintomático con metástasis espinales, el siguiente paso lógico sería combinar la técnica de estabilización (cifoplastía) con la destrucción directa de las células tumorales para lograr una paliación máxima y duradera del dolor, prevenir una posible disfunción neurológica y mejorar la calidad de vida. Al combinar la cifoplastia con la radiación intraoperatoria, se pueden lograr los objetivos mencionados anteriormente en un solo procedimiento ambulatorio.

Combinación de cifoplastia y radiación intraoperatoria:

Durante un procedimiento quirúrgico, el lecho tumoral y/o el propio tumor pueden irradiarse con una sola dosis de radiación. La radioterapia intraoperatoria [IORT] es la administración de radiación durante una intervención quirúrgica. Las ventajas de la IORT consisten en la alta precisión combinada con una protección óptima de los órganos circundantes en riesgo. Por lo tanto, se puede aplicar una dosis más alta de radiación al objetivo (en comparación con el haz externo), mientras se minimizan los efectos secundarios adversos en el tejido normal. Además, la dosis única corresponde a al menos dos o tres veces la dosis efectiva biológica mayor que la radioterapia de haz externo fraccionada convencional. Otra ventaja potencial es la prevención de la proliferación de células tumorales durante el período postoperatorio previo al inicio de la radioterapia adyuvante.

En este estudio, los investigadores utilizarán rayos X de baja energía (fotones) para tratar las lesiones de la columna durante la cifoplastia. El dispositivo IORT utilizado será el Intrabeam®, que es un generador de rayos X en miniatura que produce rayos X de baja energía: los electrones se aceleran con un voltaje de 30-50 kilovoltios (kV) y golpean un objetivo de oro en la punta de el tubo de deriva. En este punto, la radiación de baja energía se genera y emite isotrópicamente, de forma similar a una fuente puntual. Debido a la caída brusca de la dosis, se requiere una protección mínima contra la radiación en el quirófano. El objetivo final es tratar las células tumorales respetando de forma óptima la médula espinal. (Consulte la Sección 2.4 para obtener más información sobre Intrabeam®).

Investigadores del Centro Médico Universitario de Mannheim, Alemania, completaron un ensayo de fase I para evaluar la tolerabilidad del procedimiento Kypho-IORT. Los investigadores informaron sobre su experiencia al realizar el procedimiento Kypho-IORT en 18 pacientes (veintiún lesiones vertebrales) con metástasis espinales inestables o dolorosas. Los investigadores utilizaron Intrabeam® para administrar 8 Gy a una distancia de 5 mm de la superficie del aplicador espinal utilizando rayos X de 50 kV. La mediana de edad fue de 63 años y la mediana de seguimiento fue de 4,5 meses (rango, 1-10 meses).

El procedimiento fue bien tolerado. El tiempo quirúrgico promedio fue de 70 minutos (rango, 53-173 minutos), que incluyó un tiempo de administración de radiación de aproximadamente dos minutos. De las 21 lesiones vertebrales, 18 fueron tratadas con éxito (86%). Durante el procedimiento, se notó que el 78 % de los pacientes tenían fugas asintomáticas de cemento de para-metoximetanfetamina (PMMA) paravertebral. Ninguno de los pacientes tratados presentó retraso en la cicatrización de heridas, compresión de la columna vertebral o de la raíz nerviosa, parestesia, nuevo déficit neurológico o toxicidad cutánea.

En términos de alivio del dolor, la mediana de la puntuación de dolor analógico visual (VAS) fue de 5 antes del procedimiento. La EVA disminuyó a 2,5 en el primer día posterior al procedimiento. A las seis semanas, 12 de los 18 pacientes estaban disponibles para ser evaluados e informaron una puntuación media de EVA de 0/10. El 67 % de los pacientes requirió medicación analgésica para aliviar el dolor antes del procedimiento, pero disminuyó a solo el 30 % a las seis semanas. Además, los estudios de imágenes estaban disponibles para 15 de los 18 pacientes, lo que reveló que el 93 % (14/15) de los pacientes tenían una enfermedad estable. Solo un paciente tenía enfermedad progresiva según la evidencia radiográfica, pero este paciente no requirió ninguna intervención adicional.

ENTRABAJO:

La máquina Intrabeam® entrega fotones de 50 kV de baja energía directamente a un volumen objetivo. El dispositivo genera electrones y luego los acelera en una sonda de vacío sellada (tubo de deriva, mide 10 cm de largo y 3,2 mm de diámetro exterior). Este tubo de deriva, ubicado dentro de la unidad del espectrómetro de rayos X (XRS), incorpora un objetivo dorado en la superficie interior de su punta. Cuando los electrones acelerados chocan con el objetivo de oro al final del tubo de deriva, los fotones se generan y se dispersan en una distribución de dosis isotrópica. La fuente de rayos X en sí está montada en un soporte de suelo equilibrado con seis grados de libertad para proporcionar varias posiciones de tratamiento. El sistema Intrabeam® está calibrado para garantizar la calidad antes de cada tratamiento.

Para el procedimiento Kypho-IORT, se utiliza una punta aplicadora espinal especialmente diseñada. Esta punta aplicadora estéril consta de una cabeza de plástico que se conecta al tubo de derivación y luego se coloca dentro de un tubo de acero inoxidable (manguito metálico). La punta del aplicador evita que el tubo de deriva se doble. El aplicador está fabricado en plástico para minimizar la absorción y atenuación de los fotones. Bajo guía fluoroscópica, la punta del aplicador se guía a través de los manguitos metálicos hasta el punto medio/plano medio de la lesión vertebral.

Debido a la caída pronunciada de la dosis, se puede administrar una dosis alta a la lesión vertebral, respetando al máximo la médula espinal. Se prescribirá una dosis de radiación de 8 Gy a una distancia de 5 mm de la superficie del aplicador. Esto se correlaciona con una dosis aproximada de 91 Gy en la superficie del aplicador, 45 Gy a una distancia de 1 mm (desde la superficie del aplicador), 27 Gy a 2 mm y 8 Gy a 5 mm. Se aproxima una caída adicional de la dosis: 2,4 Gy a 10 mm, 0,8 Gy a 15 mm y 0,4 Gy a 20 mm. Suponiendo una distancia mínima de 15 mm a la médula espinal, la médula espinal recibiría menos de 1 Gy.

Diseño del estudio:

La combinación de radioterapia intraoperatoria con cifoplastia proporcionará una estabilización vertebral inmediata, un alivio duradero del dolor y la esterilización de las células tumorales en un solo procedimiento ambulatorio. Hasta la fecha, este procedimiento no se ha realizado en los Estados Unidos. Los investigadores planean realizar un ensayo de fase I de Kypho-IORT en el Centro Médico de la Universidad de Loyola.