Łączenie radioterapii śródoperacyjnej z kyfoplastyką w leczeniu przerzutów do kręgosłupa (KYPHO-IORT)

Tło choroby:

Przerzuty do kości są trzecim najczęstszym miejscem rozprzestrzeniania się przerzutów, dotykając 10% - 30% wszystkich pacjentów z rakiem. Kręgosłup pozostaje najczęstszą lokalizacją przerzutów do kości, z częstością od 30 do 70% w zależności od pierwotnego guza.

Przerzuty do kręgosłupa mogą być istotną przyczyną zachorowalności u pacjentów z rakiem: silny ból, złamania kości, kompresja korzenia nerwu lub rdzenia kręgowego, hiperkalcemia i ograniczona mobilność. Objawowe przerzuty do kręgosłupa najczęściej lokalizują się w odcinku piersiowym kręgosłupa (70%), następnie lędźwiowym (20%) i szyjnym (10%). Do 15% wszystkich pacjentów z rakiem z przerzutami do kości dozna złamania kompresyjnego prowadzącego do utraty funkcji i ograniczenia ruchomości, podczas gdy ponad 70% pacjentów będzie odczuwać silny ból związany z rakiem, wpływający na jakość życia. Nowsze środki ogólnoustrojowe ukierunkowane na określony szlak lub cząsteczkę w środowisku guza doprowadziły do ​​dramatycznej poprawy oczekiwanej długości życia pacjentów z przerzutami. Dlatego skuteczne opcje leczenia paliatywnego przerzutów do kręgosłupa są ważnym zagadnieniem klinicznym we współczesnej praktyce onkologicznej.

Obecna praktyka:

Większość pacjentów z przerzutami do kręgosłupa jest początkowo leczona medycznie za pomocą kombinacji leków przeciwbólowych, bisfosfonianów lub środków biologicznych/chemioterapeutycznych.

Gdy u tych pacjentów wystąpi silny ból oporny na leczenie lub istnieje obawa dysfunkcji neurologicznej (tj. złamanie kręgów, ucisk korzeni nerwowych), zostaną skierowani na radioterapię paliatywną lub leczenie chirurgiczne.

W ostatniej dekadzie małoinwazyjne terapie interwencyjne stały się bardziej popularne w leczeniu silnego bólu spowodowanego przerzutami do kręgosłupa, zwłaszcza u pacjentów z objawami złamania kompresyjnego. Wertebroplastyka polega na przezskórnym wstrzyknięciu cementu do trzonu kręgu w celu złagodzenia bólu i zapobieżenia dalszej utracie wysokości trzonu kręgu. Podobnie w kyfoplastyce (KYPHO) za pomocą nadmuchiwanego balonu tworzy się zagłębienie do osadzania cementu, co przywraca wzrost i przynosi ulgę w bólu. Jednak bezpośrednim celem obu procedur jest osiągnięcie stabilizacji trzonu kręgu i zapobieżenie dalszemu uciskowi.

Badacze ocenili bezpieczeństwo i skuteczność wertebroplastyki i kyfoplastyki w łagodzeniu bólu u pacjentów z rakiem. Przeprowadzili dziewięćdziesiąt siedem zabiegów u pięćdziesięciu sześciu pacjentów. Mediana wieku wynosiła 62 lata. Zabieg był dobrze tolerowany, nie odnotowano powikłań pooperacyjnych ani zgonów. Nastąpiło znaczące zmniejszenie wizualnej analogowej oceny bólu (VAS): mediana przed- i pooperacyjnej oceny VAS wyniosła odpowiednio 7 i 2 (P=0,001, test t dla par uczniów). Istnieją jednak obawy dotyczące stosowania samej kyfoplastyki w leczeniu przerzutów do kręgosłupa ze względu na częstość ponownego leczenia i zmienny czas trwania uśmierzania bólu. Częstość nowych złamań kompresyjnych po kyfoplastyce balonowej u pacjentów ze złośliwym złamaniem kręgosłupa może sięgać nawet 10%.

Niechirurgiczna opcja leczenia przerzutów do kręgosłupa zwykle obejmuje zastosowanie radioterapii wiązką zewnętrzną. Celem radioterapii jest złagodzenie bólu, stabilizacja dotkniętej chorobą kości i zmniejszenie liczby komórek nowotworowych w leczonym miejscu. Radioterapia jest bardzo skuteczna w zmniejszaniu bólu, ponieważ 50-80% wszystkich pacjentów otrzymujących paliatywną radioterapię odczuje zmniejszenie bólu. Teoretycznie zmniejszenie bólu spowodowane promieniowaniem jonizującym wynika z bezpośredniego działania przeciwbólowego na nocyceptory w okostnej i przesunięcia elektrolitów, które mogą przekształcić wywołującą ból kwasicę tkankową w zasadowicę tkankową. Ponadto, stabilizację trzonów kręgów można osiągnąć poprzez zmniejszenie liczby komórek nowotworowych, a tym samym zmianę braku równowagi między aktywnością osteoklastów i osteoblastów. Ten ostatni efekt może zwiększyć remineralizację. Efekty te wystąpią u 40-50% pacjentów po radioterapii, ale mogą wystąpić po 4-6 tygodniach od zakończenia kursu radioterapii wiązkami zewnętrznymi.

Ze stosowaniem radioterapii wiązkami zewnętrznymi wiąże się kilka problemów. Po pierwsze, optymalny schemat podziału dawki nie został dobrze ustalony. Najczęściej przepisywana dawka to 30 grejów (Gy) w dziesięciu frakcjach. Jednak w Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9714 badacze nie stwierdzili różnicy między 8 Gy w pojedynczej frakcji a przedłużonym 30 Gy w schemacie 10 frakcji pod względem łagodzenia bólu i stosowania środków odurzających po trzech miesiącach. Ponadto przedłużony kurs radioterapii może prowadzić do niedogodności dla pacjenta, dłuższej hospitalizacji i zwiększonej toksyczności. W badaniu RTOG 9714 pacjenci w ramieniu 30-Gy mieli więcej toksyczności stopnia 2-4 niż w ramieniu 8-Gy. Ponadto istnieje ryzyko złamania kręgów u pacjentów leczonych radioterapią z powodu przerzutów do kręgosłupa. Naukowcy zgłosili, że 31% ich pacjentów z uciskiem rdzenia kręgowego leczonych samą radioterapią miało zapaść kręgową.

Dlatego też, aby uzyskać optymalną opcję leczenia pacjentów z objawami raka z przerzutami do kręgosłupa, następnym logicznym krokiem byłoby połączenie techniki stabilizacji (kyfoplastyki) z bezpośrednią destrukcją komórek nowotworowych w celu uzyskania maksymalnego i trwałego złagodzenia bólu, zapobiegania potencjalnym dysfunkcjom neurologicznym i poprawić jakość życia. Łącząc kyfoplastykę z radioterapią śródoperacyjną można osiągnąć wyżej wymienione cele w jednym zabiegu ambulatoryjnym.

Połączenie kifoplastyki i śródoperacyjnej radioterapii:

Podczas zabiegu chirurgicznego łożysko po guzie i/lub sam guz można napromieniować pojedynczą dawką promieniowania. Radioterapia śródoperacyjna (IORT) polega na podawaniu promieniowania podczas interwencji chirurgicznej. Zaletą IORT jest wysoka precyzja połączona z optymalną ochroną zagrożonych narządów otaczających. W związku z tym na cel można zastosować wyższą dawkę promieniowania (w porównaniu z wiązką zewnętrzną), jednocześnie minimalizując niekorzystne skutki uboczne dla zdrowej tkanki. Co więcej, pojedyncza dawka odpowiada co najmniej dwa do trzech razy większej dawce skutecznej biologicznie niż konwencjonalna frakcyjna radioterapia wiązką zewnętrzną. Kolejną potencjalną zaletą jest zapobieganie proliferacji komórek nowotworowych w okresie pooperacyjnym przed rozpoczęciem radioterapii uzupełniającej.

W tym badaniu badacze wykorzystają niskoenergetyczne promieniowanie rentgenowskie (fotony) do leczenia uszkodzeń kręgosłupa podczas kifoplastyki. Zastosowanym urządzeniem IORT będzie Intrabeam®, który jest miniaturowym generatorem promieniowania rentgenowskiego wytwarzającym niskoenergetyczne promieniowanie rentgenowskie: elektrony są przyspieszane napięciem 30-50 kilowoltów (kV) i uderzają w złotą tarczę na końcu rura dryfująca. W tym momencie niskoenergetyczne promieniowanie jest generowane i emitowane izotropowo, podobnie jak źródło punktowe. Ze względu na gwałtowny spadek dawki, na sali operacyjnej wymagana jest minimalna ochrona przed promieniowaniem. Ostatecznym celem jest leczenie komórek nowotworowych z optymalnym oszczędzaniem rdzenia kręgowego. (Więcej informacji na temat Intrabeam® znajduje się w rozdziale 2.4).

Naukowcy z Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w Mannheim w Niemczech przeprowadzili badanie fazy I oceniające tolerancję procedury Kypho-IORT. Badacze przedstawili swoje doświadczenia z wykonania zabiegu Kypho-IORT u 18 pacjentów (21 zmian w kręgosłupie) z niestabilnymi lub bolesnymi przerzutami do kręgosłupa. Naukowcy wykorzystali Intrabeam® do dostarczenia 8 Gy w odległości 5 mm od powierzchni aplikatora rdzeniowego za pomocą promieni rentgenowskich 50 kV. Mediana wieku wynosiła 63 lata, a mediana okresu obserwacji 4,5 miesiąca (zakres: 1-10 miesięcy).

Procedura była dobrze tolerowana. Mediana czasu zabiegu wynosiła 70 minut (zakres od 53 do 173 minut), w tym czas dostarczania promieniowania wynoszący około dwóch minut. Spośród 21 zmian kręgowych 18 zostało skutecznie wyleczonych (86%). Podczas zabiegu u 78% pacjentów stwierdzono bezobjawowy wyciek cementu para-metoksymetamfetaminy (PMMA) przykręgosłupowego. Żaden z leczonych pacjentów nie miał opóźnionego gojenia się rany, kompresji rdzenia kręgowego lub korzenia nerwu, parestezji, nowego ubytku neurologicznego ani toksyczności skórnej.

Jeśli chodzi o łagodzenie bólu, mediana wizualnej analogowej oceny bólu (VAS) wynosiła 5 przed zabiegiem. VAS spadł do 2,5 w pierwszej dobie po zabiegu. Po sześciu tygodniach 12 z 18 pacjentów było dostępnych do oceny i zgłosiło medianę wyniku VAS 0/10. 67% pacjentów wymagało leków przeciwbólowych w celu złagodzenia bólu przed zabiegiem, ale odsetek ten zmniejszył się do zaledwie 30% po sześciu tygodniach. Ponadto badania obrazowe były dostępne dla 15 z 18 pacjentów, ujawniając, że 93% (14/15) pacjentów miało stabilną chorobę. Tylko jeden pacjent miał postępującą chorobę na podstawie dowodów radiologicznych, ale ten pacjent nie wymagał żadnej dodatkowej interwencji.

BELKA WEWNĘTRZNA:

Maszyna Intrabeam® dostarcza fotony o niskiej energii 50 kV bezpośrednio do docelowej objętości. Urządzenie generuje elektrony, a następnie przyspiesza je w zamkniętej sondzie próżniowej (rurka dryfowa o długości 10 cm i średnicy zewnętrznej 3,2 mm). Ta rurka dryfowa, umieszczona w jednostce spektrometru rentgenowskiego (XRS), zawiera złotą tarczę na wewnętrznej powierzchni końcówki. Kiedy przyspieszone elektrony zderzają się ze złotą tarczą na końcu rurki dryfowej, fotony są generowane i rozpraszane w izotropowym rozkładzie dawki. Samo źródło promieniowania rentgenowskiego jest zamontowane na zrównoważonym statywie podłogowym z sześcioma stopniami swobody, aby zapewnić różne pozycje leczenia. System Intrabeam® jest kalibrowany w celu zapewnienia jakości przed każdym zabiegiem.

Do zabiegu Kypho-IORT używana jest specjalnie zaprojektowana końcówka aplikatora rdzeniowego. Ta sterylna końcówka aplikatora składa się z plastikowej głowicy, którą mocuje się do rurki dryfowej, a następnie umieszcza w rurce ze stali nierdzewnej (metalowej tulei). Końcówka aplikatora chroni rurkę dryfową przed wygięciem. Aplikator wykonany jest z tworzywa sztucznego w celu zminimalizowania absorpcji i tłumienia fotonów. Pod kontrolą fluoroskopii końcówka aplikatora jest prowadzona przez metalowe tulejki do punktu środkowego/płaszczyzny środkowej zmiany kręgowej.

Ze względu na gwałtowny spadek dawki, można podać dużą dawkę do zmiany kręgowej, przy maksymalnym oszczędzaniu rdzenia kręgowego. Zostanie przepisana dawka promieniowania 8 Gy w odległości 5 mm od powierzchni aplikatora. Odpowiada to przybliżonej dawce 91 Gy na powierzchnię aplikatora, 45 Gy na odległość 1 mm (od powierzchni aplikatora), 27 Gy na 2 mm i 8 Gy na 5 mm. Dalszy spadek dawki jest przybliżony: 2,4 Gy przy 10 mm, 0,8 Gy przy 15 mm i 0,4 Gy przy 20 mm. Zakładając minimalną odległość 15 mm od rdzenia kręgowego, wówczas rdzeń kręgowy otrzymałby mniej niż 1 Gy.

Projekt badania:

Połączenie radioterapii śródoperacyjnej z kyfoplastyką zapewni natychmiastową stabilizację kręgów, trwałe uśmierzenie bólu i sterylizację komórek nowotworowych w jednym zabiegu ambulatoryjnym. Do tej pory procedura ta nie była wykonywana w Stanach Zjednoczonych. Badacze planują przeprowadzić I fazę badania Kypho-IORT w Loyola University Medical Center.