Intraoperatiivisen sädehoidon yhdistäminen kyfoplastiaan selkärangan metastaasien hoitoon (KYPHO-IORT)

Taudin tausta:

Luu metastaasit ovat kolmanneksi yleisin etäpesäkkeiden leviämiskohta, ja niitä esiintyy 10–30 prosentissa kaikista syöpäpotilaista. Selkäranka on edelleen yleisin luumetastaasien paikka, ja ilmaantuvuus vaihtelee 30-70 % riippuen primaarisesta kasvaimesta.

Selkärangan etäpesäkkeet voivat olla merkittävä syy syöpäpotilaiden sairastumiseen: voimakas kipu, luunmurtuma, hermojuuren tai selkäytimen puristus, hyperkalsemia ja rajoitettu liikkuvuus. Oireiset selkärangan etäpesäkkeet sijaitsevat useimmiten rintarangassa (70 %), minkä jälkeen tulevat lannerangan (20 %) ja kaularangan (10 %). Jopa 15 % kaikista syöpäpotilaista, joilla on luumetastaaseja, kärsii puristusmurtumasta, joka johtaa toiminnan menettämiseen ja liikkuvuuden heikkenemiseen, kun taas yli 70 % potilaista kokee vakavaa syöpään liittyvää kipua, joka vaikuttaa elämänlaatuun. Uudemmat systeemiset aineet, jotka kohdistuvat tiettyyn reittiin tai molekyyliin kasvainmiljöössä, ovat johtaneet dramaattiseen metastaattisten potilaiden eliniän odotteeseen. Tästä syystä selkärangan etäpesäkkeiden tehokkaat palliatiiviset hoitovaihtoehdot ovat tärkeä kliininen kysymys nykypäivän onkologisessa käytännössä.

Nykyinen käytäntö:

Suurin osa potilaista, joilla on selkärangan etäpesäkkeitä, hoidetaan aluksi lääketieteellisesti analgeettisten lääkkeiden, bisfosfonaattien tai biologisten/kemoterapia-aineiden yhdistelmällä.

Kun näille potilaille kehittyy vakavaa kipua, joka ei kestä lääketieteellisiä vaihtoehtoja, tai jos he ovat huolissaan neurologisesta toimintahäiriöstä (esim. selkärankaisen murtuma, hermojuuren puristus), heidät ohjataan palliatiiviseen sädehoitoon tai kirurgisiin hoitovaihtoehtoihin.

Viime vuosikymmenen aikana minimaalisesti invasiiviset interventiohoidot ovat yleistyneet selkärangan etäpesäkkeiden aiheuttaman voimakkaan kivun hoidossa, erityisesti potilailla, joilla on näyttöä puristusmurtumasta. Vertebroplastiaan kuuluu sementin perkutaaninen injektointi nikamavartaloon, jonka tavoitteena on lievittää kipua ja estää nikamavartalon korkeuden menetys. Vastaavasti kyphoplastiassa (KYPHO) puhallettavalla ilmapallolla luodaan onkalo sementin kerrostumista varten, mikä palauttaa korkeuden ja lievittää kipua. Molempien toimenpiteiden välitön tavoite on kuitenkin saada aikaan nikamarungon vakauttaminen ja estämään lisäpuristus.

Tutkijat arvioivat vertebroplastian ja kyphoplastian turvallisuutta ja tehoa kivun lievitykseen syöpäpotilailla. He suorittivat yhdeksänkymmentäseitsemän toimenpidettä 56 potilaalle. Keski-ikä oli 62 vuotta. Toimenpide oli hyvin siedetty, eikä leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita tai kuolemaa havaittu. Visuaalinen analoginen kipupistemäärä (VAS) pieneni merkittävästi: mediaani ennen leikkausta ja sen jälkeinen VAS-pistemäärä oli 7 ja 2 (P = 0,001, opiskelijaparillinen t-testi). Pelkästään kyfoplastian käyttö selkärangan etäpesäkkeiden hoidossa on kuitenkin huolestuttavaa: uusintahoidon määrä ja kivun lievityksen vaihteleva kesto. Uusien puristusmurtumien määrä ilmapallokyfoplastian jälkeen potilailla, joilla on pahanlaatuinen selkärangan murtuma, voi olla jopa 10 %.

Ei-kirurginen vaihtoehto selkärangan etäpesäkkeiden hoitoon sisältää yleensä ulkoisen sädehoidon käytön. Sädehoidon tavoitteena on lievittää kipua, stabiloida sairastunutta luuta ja vähentää kasvainsoluja hoidetulla alueella. Sädehoito on erittäin tehokas kivunlievitykseen, sillä 50-80 % kaikista palliatiivista säteilyä saavista potilaista kokee kivun lievitystä. Ionisoivan säteilyn aiheuttaman kivun väheneminen johtuu teoriassa suorasta analgeettisesta vaikutuksesta periosteumin nosiseptoreihin ja elektrolyyttisiirtymään, mikä voi muuttaa kipua aiheuttavan kudosasidoosin kudosalkaloosiksi. Lisäksi nikamakappaleiden stabilointi voidaan saavuttaa vähentämällä kasvainsolujen määrää ja siten muuttamalla osteoklastien ja osteoblastien aktiivisuuden epätasapainoa. Jälkimmäinen vaikutus voi lisätä uudelleenmineralisaatiota. Näitä vaikutuksia esiintyy 40-50 %:lla potilaista sädehoidon jälkeen, mutta voi kestää 4-6 viikkoa ulkoisen sädehoidon jälkeen.

Ulkoisen sädehoidon käyttöön liittyy useita ongelmia. Ensinnäkin optimaalista annosjakeen aikataulua ei ole vakiintunut. Yleisin määrätty annos on 30 grayä (Gy) kymmenessä jakeessa. Sädehoitoonkologiaryhmässä (RTOG) 9714 tutkijat eivät kuitenkaan löytäneet eroa 8 Gy:n välillä yksittäisen fraktion ja pidennetyn 30 Gy:n välillä 10 fraktiossa kivunlievityksen ja huumelääkkeiden käytön suhteen kolmen kuukauden kohdalla. Lisäksi pidennetty sädehoitokurssi voi aiheuttaa potilaalle haittoja, pidempään sairaalahoitoa ja lisääntynyttä myrkyllisyyttä. RTOG 9714 -tutkimuksessa 30-Gy-ryhmän potilailla oli enemmän asteen 2-4 toksisuutta kuin 8-Gy-ryhmän potilailla. Lisäksi nikamamurtuman riski on olemassa potilailla, joita hoidetaan sädehoidolla selkärangan etäpesäkkeiden vuoksi. Tutkijat ilmoittivat, että 31 prosentilla potilaista, jotka saivat selkäytimen kompressiota ja joita hoidettiin pelkällä sädehoidolla, oli nikama romahtanut.

Näin ollen optimaalisen hoitovaihtoehdon saavuttamiseksi oireellisille syöpäpotilaille, joilla on selkärangan etäpesäkkeitä, seuraava looginen askel olisi yhdistää stabilointitekniikka (kyfoplastia) suoraan kasvainsolujen tuhoamiseen maksimaalisen ja kestävän kivun lievityksen saavuttamiseksi, mahdollisten neurologisten toimintahäiriöiden ehkäisemiseksi ja parantaa elämänlaatua. Yhdistämällä kyfoplastian intraoperatiiviseen säteilyyn voidaan saavuttaa edellä mainitut tavoitteet yhdellä avohoitotoimenpiteellä.

Kyfoplastian ja intraoperatiivisen säteilyn yhdistelmä:

Kirurgisen toimenpiteen aikana kasvainsänkyä ja/tai itse kasvainta voidaan säteilyttää yhdellä säteilyannoksella. Intraoperatiivinen sädehoito (IORT) on säteilyn antamista kirurgisen toimenpiteen aikana. IORT:n etuja ovat korkea tarkkuus yhdistettynä ympäröivien riskialttiiden elinten optimaaliseen suojaukseen. Tästä syystä kohteeseen voidaan kohdistaa suurempi säteilyannos (verrattuna ulkoiseen säteeseen), samalla minimoimalla normaaliin kudokseen kohdistuvat haitalliset sivuvaikutukset. Lisäksi yksittäinen annos vastaa vähintään kaksi-kolme kertaa suurempaa biologisesti vaikuttavaa annosta kuin tavanomainen fraktioitu ulkoinen sädehoito. Toinen mahdollinen etu on tuumorisolujen lisääntymisen estäminen leikkauksen jälkeisenä aikana ennen adjuvanttisädehoidon aloittamista.

Tässä tutkimuksessa tutkijat käyttävät matalan energian röntgensäteitä (fotoneja) selkärangan leesioiden hoitoon kyfoplastian aikana. IORT-laitteena käytetään Intrabeam®, joka on miniatyyri röntgengeneraattori, joka tuottaa matalaenergisiä röntgensäteitä: elektroneja kiihdytetään 30-50 kilovoltin (kV) jännitteellä ja ne osuvat kultaiseen kohteeseen. drift putki. Tässä vaiheessa matalaenerginen säteily syntyy ja emittoituu isotrooppisesti, kuten pistelähde. Sen jyrkän annoksen putoamisen vuoksi leikkaussalissa vaaditaan minimaalista säteilysuojaa. Lopullisena tavoitteena on hoitaa kasvainsoluja optimaalisesti säästäen selkäydintä. (Katso kohdasta 2.4 lisätietoja Intrabeamista®).

Mannheimin yliopistollisen lääketieteellisen keskuksen tutkijat saivat päätökseen vaiheen I kokeen, jossa arvioitiin Kypho-IORT-toimenpiteen siedettävyyttä. Tutkijat raportoivat kokemuksestaan ​​Kypho-IORT-toimenpiteen suorittamisesta 18 potilaalla (kaksikymmentäyksi nikamaleesio), joilla oli epävakaa tai kivulias selkärangan etäpesäkkeitä. Tutkijat käyttivät Intrabeamia® 8Gy:n antamiseen 5 mm:n etäisyydelle selkärangan applikaattorin pinnasta käyttämällä 50 kV:n röntgensäteitä. Mediaani-ikä oli 63 vuotta ja mediaaniseuranta 4,5 kuukautta (vaihteluväli 1-10 kuukautta).

Toimenpide oli hyvin siedetty. Leikkausajan mediaani oli 70 minuuttia (vaihteluväli 53-173 minuuttia), johon sisältyi noin kahden minuutin säteilyn toimitusaika. 21 nikamavauriosta 18 hoidettiin onnistuneesti (86 %). Toimenpiteen aikana 78 %:lla potilaista havaittiin oireetonta paravertebraalista para-metoksimetamfetamiinia (PMMA) sementtivuotoa. Yhdelläkään hoidetuista potilaista ei ollut viivästynyttä haavan paranemista, selkärangan tai hermojuuren puristusta, parestesiaa, uutta neurologista puutetta tai ihotoksisuutta.

Mitä tulee kivunlievitykseen, mediaani visuaalinen analoginen kipupistemäärä (VAS) oli 5 ennen toimenpidettä. VAS laski 2,5:een ensimmäisenä toimenpiteen jälkeisenä päivänä. Kuuden viikon kuluttua 12 potilaasta 18:sta oli arvioitavissa ja raportoi VAS-pistemäärän mediaaniksi 0/10. 67 % potilaista tarvitsi kipulääkkeitä kivun lievitykseen ennen toimenpidettä, mutta laski vain 30 prosenttiin kuuden viikon kohdalla. Lisäksi saatavilla oli kuvantamistutkimuksia 15 potilaalle 18 potilaasta, mikä paljasti, että 93 %:lla (14/15) potilaista oli vakaa sairaus. Vain yhdellä potilaalla oli röntgentutkimuksen perusteella etenevä sairaus, mutta tämä potilas ei tarvinnut lisätoimenpiteitä.

INTRABEAM:

Intrabeam®-kone toimittaa matalaenergiaisia ​​50 kV fotoneja suoraan kohdetilavuuteen. Laite generoi elektroneja ja kiihdyttää niitä suljetussa alipainesondissa (drift-putki, pituus 10 cm ja ulkohalkaisija 3,2 mm). Tässä röntgenspektrometriyksikössä (XRS) sijaitsevassa drift-putkessa on kullanvärinen kohde kärjensä sisäpinnalla. Kun kiihdytetyt elektronit törmäävät kultakohteeseen drift-putken päässä, fotoneja syntyy ja hajaantuu isotrooppiseen annosjakaumaan. Itse röntgenlähde on asennettu tasapainotettuun lattiatelineeseen, jossa on kuusi vapausastetta erilaisten hoitoasentojen tarjoamiseksi. Intrabeam®-järjestelmä kalibroidaan laadunvarmistusta varten ennen jokaista hoitoa.

Kypho-IORT-toimenpiteessä käytetään erityisesti suunniteltua selkärangan applikaattorikärkeä. Tämä steriili applikaattorikärki koostuu muovipäästä, joka kiinnittyy drift-putkeen ja asetetaan sitten ruostumattomasta teräksestä valmistetun putken (metalliholkin) sisään. Applikaattorin kärki suojaa drift-putkea taipumiselta. Applikaattori on valmistettu muovista fotonien absorption ja vaimennuksen minimoimiseksi. Fluoroskopian ohjauksessa applikaattorin kärki ohjataan metallisten hihojen läpi nikamavaurion keskipisteeseen/keskitasoon.

Jyrkän annoksen putoamisen ansiosta nikamavaurioon voidaan antaa suuri annos säästäen mahdollisimman paljon selkäydintä. Määrätään 8 Gy:n säteilyannos 5 mm:n etäisyydelle applikaattorin pinnasta. Tämä korreloi noin 91 Gy:n annosta applikaattorin pinnalla, 45 Gy:tä 1 mm:n etäisyydellä (applikaattorin pinnasta), 27 Gy:tä 2 mm:n etäisyydellä ja 8 Gy:n 5 mm:n etäisyydellä. Lisäannoksen pudotus on likimääräinen: 2,4 Gy 10 mm:n kohdalla, 0,8 Gy 15 mm:n kohdalla ja 0,4 Gy 20 mm:n kohdalla. Jos oletetaan, että etäisyys selkäytimeen on 15 mm, selkäydin saisi vähemmän kuin 1 Gy.

Opintosuunnitelma:

Leikkauksensisäisen sädehoidon ja kyfoplastian yhdistelmä tarjoaa välittömän nikamien stabiloinnin, kestävän kivunlievityksen ja kasvainsolujen steriloinnin yhdellä avohoitotoimenpiteellä. Toistaiseksi tätä toimenpidettä ei ole suoritettu Yhdysvalloissa. Tutkijat suunnittelevat Kypho-IORT:n vaiheen I kokeen suorittamista Loyolan yliopiston lääketieteellisessä keskuksessa.