Сочетание интраоперационной лучевой терапии с кифопластикой для лечения метастазов в позвоночник (KYPHO-IORT)

Предыстория болезни:

Костные метастазы являются третьим наиболее распространенным местом метастатического распространения, поражая 10-30% всех больных раком. Позвоночник остается наиболее частым местом метастазов в костях с частотой от 30 до 70% в зависимости от первичной опухоли.

Метастазы в позвоночник могут быть серьезной причиной заболеваемости у онкологических больных: сильной боли, переломов костей, компрессии нервных корешков или спинного мозга, гиперкальциемии и ограниченной подвижности. Симптоматические метастазы в позвоночник чаще локализуются в грудном отделе позвоночника (70%), затем в поясничном (20%) и шейном отделах позвоночника (10%). До 15% всех больных раком с метастазами в кости страдают компрессионными переломами, приводящими к потере функции и нарушению подвижности, в то время как более 70% пациентов испытывают сильную боль, связанную с раком, которая влияет на качество жизни. Новые системные агенты, нацеленные на определенный путь или молекулу в опухолевой среде, привели к резкому увеличению продолжительности жизни пациентов с метастазами. Таким образом, эффективное паллиативное лечение метастазов в позвоночник является важной клинической проблемой современной онкологической практики.

Текущая практика:

Большинству пациентов с метастазами в позвоночник первоначально назначают медикаментозное лечение с помощью комбинации обезболивающих препаратов, бисфосфонатов или биологических/химиотерапевтических препаратов.

Когда у этих пациентов развивается сильная боль, не поддающаяся медикаментозному лечению, или есть подозрение на неврологическую дисфункцию (т. перелом позвоночника, компрессия нервного корешка), они будут направлены на паллиативную лучевую терапию или варианты хирургического лечения.

В последнее десятилетие малоинвазивные интервенционные методы лечения стали более популярными для лечения сильной боли от метастазов в позвоночник, особенно у пациентов с признаками компрессионного перелома. Вертебропластика включает чрескожное введение цемента в тело позвонка с целью облегчения боли и предотвращения дальнейшей потери высоты тела позвонка. Точно так же при кифопластике (KYPHO) надувной баллон используется для создания полости для отложения цемента, что восстанавливает высоту, а также обеспечивает облегчение боли. Однако непосредственной целью обеих процедур является достижение стабилизации тела позвонка и предотвращение дальнейшей компрессии.

Исследователи оценили безопасность и эффективность вертебропластики и кифопластики для облегчения боли у онкологических больных. Они выполнили девяносто семь процедур у пятидесяти шести пациентов. Средний возраст составил 62 года. Переносимость процедуры была хорошей, послеоперационных осложнений и летальных исходов не отмечено. Отмечалось значительное снижение визуальной аналоговой оценки боли (ВАШ): медиана до и послеоперационной оценки по ВАШ составила 7 и 2 соответственно (р=0,001, парный t-критерий Стьюдента). Тем не менее, есть опасения по поводу использования только кифопластики при лечении метастазов в позвоночник: частота повторного лечения и различная продолжительность облегчения боли. Частота новых компрессионных переломов после баллонной кифопластики у пациентов со злокачественными переломами позвоночника может достигать 10%.

Нехирургический вариант лечения метастазов в позвоночник обычно включает использование дистанционной лучевой терапии. Целями лучевой терапии являются облегчение боли, стабилизация пораженной кости и уменьшение количества опухолевых клеток в области лечения. Лучевая терапия очень эффективна для уменьшения боли, так как 50-80% всех пациентов, получающих паллиативное облучение, испытывают уменьшение боли. Уменьшение боли от ионизирующего излучения теоретически обусловлено прямым обезболивающим действием на ноцицепторы в надкостнице и электролитным сдвигом, который может преобразовать вызывающий боль ацидоз тканей в тканевой алкалоз. Кроме того, стабилизация тел позвонков может быть достигнута за счет уменьшения количества опухолевых клеток и, следовательно, изменения дисбаланса активности остеокластов и остеобластов. Последний эффект может увеличить реминерализацию. Эти эффекты возникают у 40-50% пациентов после лучевой терапии, но могут пройти через 4-6 недель после курса дистанционной лучевой терапии.

При использовании дистанционной лучевой терапии возникает несколько проблем. Во-первых, оптимальный график фракций дозы не установлен. Наиболее часто назначаемая доза составляет 30 грей (Гр) за десять фракций. Тем не менее, в Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9714 исследователи не обнаружили различий между 8 Гр в режиме одной фракции и расширенным графиком 30 Гр в 10 фракциях с точки зрения обезболивания и использования наркотических препаратов через три месяца. Кроме того, длительный курс лучевой терапии может привести к неудобствам для пациента, более длительной госпитализации и повышению токсичности. В исследовании RTOG 9714 у пациентов в группе 30 Гр было больше токсичности 2-4 степени, чем в группе 8 Гр. Кроме того, существует риск перелома позвоночника у пациентов, получающих лучевую терапию по поводу метастазов в позвоночник. Исследователи сообщили, что у 31% их пациентов со сдавлением спинного мозга, получавших только лучевую терапию, был коллапс позвонков.

Следовательно, для достижения оптимального варианта лечения симптоматических онкологических больных с метастазами в позвоночник следующим логическим шагом было бы сочетание метода стабилизации (кифопластики) с прямым разрушением опухолевых клеток для достижения максимального и стойкого облегчения боли, предотвращения потенциальной неврологической дисфункции и улучшить качество жизни. Комбинируя кифопластику с интраоперационным облучением, можно достичь вышеуказанных целей за одну амбулаторную операцию.

Комбинация кифопластики и интраоперационного облучения:

Во время хирургического вмешательства ложе опухоли и/или сама опухоль могут быть облучены однократной дозой радиации. Интраоперационная лучевая терапия [ИОЛТ] представляет собой доставку излучения во время хирургического вмешательства. Преимущества ИОЛТ заключаются в высокой точности в сочетании с оптимальной защитой окружающих органов, подвергающихся риску. Следовательно, к мишени может быть применена более высокая доза радиации (по сравнению с внешним лучом), минимизируя неблагоприятные побочные эффекты для нормальных тканей. Кроме того, разовая доза соответствует как минимум в два-три раза более высокой биологической эффективной дозе, чем обычная фракционированная дистанционная лучевая терапия. Еще одним потенциальным преимуществом является предотвращение пролиферации опухолевых клеток в послеоперационном периоде до начала адъювантной лучевой терапии.

В этом исследовании исследователи будут использовать низкоэнергетические рентгеновские лучи (фотоны) для лечения повреждений позвоночника во время кифопластики. Используемым устройством ИОЛТ будет Intrabeam®, представляющий собой миниатюрный генератор рентгеновского излучения, производящий низкоэнергетическое рентгеновское излучение: электроны ускоряются при напряжении 30-50 киловольт (кВ) и поражают золотую мишень на конце дрейфовая трубка. В этой точке низкоэнергетическое излучение генерируется и излучается изотропно, подобно точечному источнику. Из-за резкого падения дозы в операционной требуется минимальная радиационная защита. Конечной целью является лечение опухолевых клеток с оптимальным сохранением спинного мозга. (Пожалуйста, обратитесь к разделу 2.4 для получения дополнительной информации о Intrabeam®).

Исследователи из Университетского медицинского центра в Мангейме, Германия, завершили исследование I фазы по оценке переносимости процедуры Кифо-ИОЛТ. Исследователи сообщили о своем опыте выполнения процедуры Кифо-ИОЛТ у 18 пациентов (21 поражение позвоночника) с нестабильными или болезненными метастазами в позвоночник. Исследователи использовали Intrabeam® для доставки 8 Гр на расстоянии 5 мм от поверхности спинного аппликатора с использованием рентгеновских лучей 50 кВ. Средний возраст составил 63 года, а медиана наблюдения – 4,5 месяца (диапазон 1–10 месяцев).

Процедура переносилась хорошо. Среднее время операции составило 70 минут (диапазон 53–173 минуты), включая время доставки облучения примерно две минуты. Из 21 поражения позвонков 18 успешно вылечены (86%). Во время процедуры у 78% пациентов была отмечена бессимптомная утечка паравертебрального параметоксиметамфетаминового (ПММА) цемента. Ни у одного из пролеченных пациентов не было замедленного заживления ран, компрессии спинного мозга или нервных корешков, парестезии, нового неврологического дефицита или кожной токсичности.

Что касается облегчения боли, то до процедуры медиана визуальной аналоговой оценки боли (ВАШ) составляла 5 баллов. ВАШ снизился до 2,5 в первый день после процедуры. Через шесть недель 12 из 18 пациентов были доступны для оценки и сообщили о среднем балле по ВАШ 0/10. 67% пациентов нуждались в обезболивающих препаратах для облегчения боли перед процедурой, но через шесть недель этот показатель снизился до 30%. Кроме того, для 15 из 18 пациентов были доступны визуализирующие исследования, показавшие, что у 93% (14/15) пациентов заболевание было стабильным. Только у одного пациента было прогрессирование заболевания по рентгенологическим данным, но этот пациент не нуждался в каком-либо дополнительном вмешательстве.

ВНУТРЕННИЙ ЛУЧ:

Аппарат Intrabeam® доставляет низкоэнергетические фотоны с напряжением 50 кВ непосредственно в целевой объем. Устройство генерирует электроны, а затем ускоряет их в герметичном вакуумном зонде (дрейфовая трубка длиной 10 см и внешним диаметром 3,2 мм). Эта дрейфовая трубка, расположенная внутри блока рентгеновского спектрометра (XRS), имеет золотую мишень на внутренней поверхности ее наконечника. Когда ускоренные электроны сталкиваются с золотой мишенью на конце дрейфовой трубки, фотоны генерируются и рассеиваются в изотропном распределении дозы. Сам источник рентгеновского излучения установлен на уравновешенной напольной стойке с шестью степенями свободы для обеспечения различных положений для лечения. Система Intrabeam® калибруется для обеспечения качества перед каждой обработкой.

Для процедуры Кифо-ИОЛТ используется специально разработанный спинальный аппликатор. Этот стерильный наконечник аппликатора состоит из пластиковой головки, которая присоединяется к дрейфовой трубке, а затем помещается внутрь трубки из нержавеющей стали (металлическая втулка). Наконечник аппликатора защищает дрейфовую трубку от изгиба. Аппликатор изготовлен из пластика, чтобы свести к минимуму поглощение и затухание фотонов. Под рентгеноскопическим контролем кончик аппликатора проводят через металлические втулки к месту, расположенному в средней точке/средней плоскости поражения позвонка.

Из-за резкого падения дозы можно доставить высокую дозу к поражению позвоночника с максимальным сохранением спинного мозга. Будет назначена доза облучения 8 Гр на расстоянии 5 мм от поверхности аппликатора. Это соответствует приблизительной дозе 91 Гр на поверхности аппликатора, 45 Гр на расстоянии 1 мм (от поверхности аппликатора), 27 Гр на 2 мм и 8 Гр на 5 мм. Дальнейшее падение дозы приблизительно равно: 2,4 Гр на 10 мм, 0,8 Гр на 15 мм и 0,4 Гр на 20 мм. Если предположить, что минимальное расстояние до спинного мозга составляет 15 мм, то спинной мозг получит менее 1 Гр.

Дизайн исследования:

Сочетание интраоперационной лучевой терапии с кифопластикой обеспечит немедленную стабилизацию позвонков, стойкое обезболивание и стерилизацию опухолевых клеток за одну амбулаторную процедуру. На сегодняшний день эта процедура не проводилась в США. Исследователи планируют провести первую фазу испытаний Kypho-IORT в Медицинском центре Университета Лойолы.