Kombination af intraoperativ strålebehandling med kyphoplasty til behandling af spinale metastaser (KYPHO-IORT)

Sygdomsbaggrund:

Knoglemetastaser er det tredjehyppigste sted for metastatisk spredning, som påvirker 10% - 30% af alle cancerpatienter. Rygsøjlen forbliver det mest almindelige sted for knoglemetastaser, med en forekomst på mellem 30-70 % afhængigt af den primære tumor.

Rygmarvsmetastaser kan være en væsentlig årsag til morbiditet for kræftpatienter: svære smerter, knoglebrud, kompression af nerverod eller rygmarv, hypercalcæmi og begrænset mobilitet. Symptomatiske spinale metastaser er oftest lokaliseret i thoraxhvirvelsøjlen (70 %), efterfulgt af lændehvirvelsøjlen (20 %) og halshvirvelsøjlen (10 %). Op til 15 % af alle cancerpatienter med knoglemetastaser vil lide af kompressionsfraktur, der fører til funktionstab og svækkelse af mobilitet, mens mere end 70 % af patienterne vil opleve alvorlige kræftrelaterede smerter, der påvirker livskvaliteten. Nyere systemiske midler rettet mod specifik vej eller molekyle i tumormiljøet har ført til en dramatisk forbedring i forventet levetid for metastaserende patienter. Derfor er effektive palliative behandlingsmuligheder for spinale metastaser et vigtigt klinisk problem i nutidens onkologiske praksis.

Nuværende praksis:

Størstedelen af ​​patienter med spinale metastaser behandles i første omgang medicinsk med kombination af smertestillende medicin, bisfosfonater eller biologiske/kemoterapimidler.

Når disse patienter udvikler alvorlige smerter, der er modstandsdygtige over for medicinske muligheder, eller der er bekymring for neurologisk dysfunktion (dvs. hvirveldyrfraktur, nerverodskompression), vil de blive henvist til palliativ strålebehandling eller kirurgiske behandlingsmuligheder.

I det sidste årti er minimalt invasive interventionelle terapier blevet mere populære til behandling af svære smerter fra spinale metastaser, især hos patienter med tegn på kompressionsfraktur. Vertebroplastik involverer perkutan injektion af cement i hvirvellegemet med det formål at lindre smerte og forhindre yderligere tab af vertebral kropshøjde. Tilsvarende ved kyphoplasty (KYPHO) bruges en oppustelig ballon til at skabe et hulrum til cementaflejringen, som genopretter højden samt giver smertelindring. Imidlertid er det umiddelbare mål for begge procedurer at opnå stabilisering af hvirvellegemet og forhindre yderligere kompression.

Forskere vurderede sikkerheden og effektiviteten af ​​vertebroplastik og kyphoplastik til smertelindring hos cancerpatienter. De udførte 97 procedurer hos 56 patienter. Medianalderen var 62 år. Proceduren var veltolereret, og ingen postoperative komplikationer eller død blev noteret. Der var en signifikant reduktion i visuel analog smertescore (VAS): median præ- og postoperativ VAS-score var henholdsvis 7 og 2 (P=0,001, elevparret t-test). Imidlertid er der bekymring for brug af kyphoplasty alene til behandling af spinale metastaser: hastigheden af ​​genbehandling og variabel varighed af smertelindring. Hyppigheden af ​​ny kompressionsfraktur efter ballonkyphoplasty hos patienter med ondartet spinalfraktur kan være så høj som 10 %.

Ikke-kirurgisk mulighed for at behandle spinale metastaser involverer normalt brugen af ​​ekstern strålebehandling. Målet med strålebehandling er at lindre smerter, stabilisere påvirket knogle og reducere tumorceller på det behandlede sted. Strålebehandling er meget effektiv til smertereduktion, da 50-80 % af alle patienter, der får palliativ stråling, vil opleve smertereduktion. Smertereduktion fra ioniserende stråling skyldes i teorien den direkte smertestillende effekt på nociceptorerne i periosteum og elektrolytskifte, som kan omdanne smertefremkaldende vævsacidose til vævsalkalose. Endvidere kan stabilisering af hvirvellegemerne opnås ved at reducere antallet af tumorceller og dermed ændre ubalancen af ​​osteoklast- og osteoblastaktivitet. Sidstnævnte effekt kan øge re-mineralisering. Disse effekter vil forekomme hos 40-50 % af patienterne efter strålebehandling, men kan tage 4-6 uger efter eksternt strålebehandlingsforløb.

Der opstår flere problemer ved brug af ekstern strålebehandling. For det første er en optimal dosisfraktionsplan ikke blevet veletableret. Den mest almindelige ordinerede dosis er 30 grays (Gy) i ti fraktioner. I Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9714 fandt efterforskerne imidlertid ingen forskel mellem 8Gy i en enkelt fraktion versus forlænget 30Gy i 10 fraktionsplan med hensyn til smertelindring og brug af narkotika efter tre måneder. Ydermere kan et udvidet strålebehandlingsforløb føre til patientulemper, længere indlæggelse og øget toksicitet. I RTOG 9714-studiet havde patienter i 30-Gy-armen flere grad 2-4-toksiciteter end 8-Gy-armen. Endvidere er der risiko for vertebral fraktur for patienter, der behandles med strålebehandling for spinale metastaser. Forskere rapporterede, at 31% af deres patienter med rygmarvskompression behandlet med strålebehandling alene havde vertebral kollaps.

For at opnå en optimal behandlingsmulighed for symptomatiske kræftpatienter med spinale metastaser vil det næste logiske skridt være at kombinere stabiliseringsteknik (kyphoplasty) med direkte tumorcelledestruktion for at opnå maksimal og varig smertelindring, forebygge potentiel neurologisk dysfunktion og forbedre livskvaliteten. Ved at kombinere kyphoplasty med intraoperativ stråling kan man opnå ovennævnte mål i en enkelt ambulant procedure.

Kombination af Kyphoplasty og intraoperativ stråling:

Under et kirurgisk indgreb kan tumorlejet og/eller selve tumoren bestråles med en enkelt dosis stråling. Intraoperativ strålebehandling [IORT] er levering af stråling under et kirurgisk indgreb. Fordelene ved IORT består af den høje præcision kombineret med optimal beskyttelse af de omgivende organer i fare. Derfor kan en højere dosis af stråling påføres målet (sammenlignet med ekstern stråle), mens de negative bivirkninger på normalt væv minimeres. Endvidere svarer enkeltdosis til mindst to til tre gange højere biologisk effektiv dosis end konventionel fraktioneret ekstern strålebehandling. En anden potentiel fordel er forebyggelsen af ​​tumorcelleproliferation i den postoperative periode før start af adjuverende strålebehandling.

I denne undersøgelse vil efterforskerne bruge lavenergi røntgenstråler (fotoner) til at behandle rygsøjlelæsioner under kyphoplasty. Den anvendte IORT-enhed vil være Intrabeam®, som er en miniature røntgengenerator, der producerer lavenergi røntgenstråler: elektroner accelereres med en spænding på 30-50 kilovolt (kV) og rammer et guldmål i spidsen af drivrøret. På dette tidspunkt genereres og udsendes lavenergistrålingen isotropisk, svarende til en punktkilde. På grund af dets skarpe dosisfald kræves minimal strålebeskyttelse på operationsstuen. Det ultimative mål er at behandle tumorceller med optimal sparing af rygmarven. (Se venligst afsnit 2.4 for mere information om Intrabeam®).

Forskere ved University Medical Center i Mannheim, Tyskland gennemførte et fase I-forsøg, der vurderede tolerabiliteten af ​​Kypho-IORT-proceduren. Efterforskere rapporterede deres erfaring med at udføre Kypho-IORT-proceduren hos 18 patienter (enogtyve vertebrale læsioner) med ustabile eller smertefulde spinale metastaser. Forskerne brugte Intrabeam® til at levere 8Gy i 5 mm afstand fra den spinale applikatoroverflade ved hjælp af 50kV røntgenstråler. Medianalderen var 63 år, og medianopfølgningen var 4,5 måneder (interval, 1-10 måneder).

Proceduren var veltolereret. Den gennemsnitlige kirurgiske tid var 70 minutter (interval, 53-173 minutter), hvilket inkluderede strålingsleveringstid på cirka to minutter. Af de 21 vertebrale læsioner blev 18 behandlet med succes (86%). Under proceduren blev 78 % af patienterne noteret at have asymptomatisk paravertebral para-methoxymethamfetamin (PMMA) cementlækage. Ingen af ​​de behandlede patienter havde forsinket sårheling, rygmarvs- eller nerverodskompression, paræstesi, ny neurologisk mangel eller hudtoksicitet.

Med hensyn til smertelindring var median visuel analog smertescore (VAS) 5 før proceduren. VAS faldt til 2,5 på den første dag efter proceduren. Efter seks uger var 12 af de 18 patienter tilgængelige for at blive evalueret og rapporterede en median VAS-score på 0/10. 67 % af patienterne havde brug for smertestillende medicin til smertelindring før proceduren, men faldt til kun 30 % efter seks uger. Ydermere var billeddiagnostiske undersøgelser tilgængelige for 15 ud af de 18 patienter, hvilket viste, at 93 % (14/15) patienter havde stabil sygdom. Kun én patient havde fremadskridende sygdom baseret på radiografisk evidens, men denne patient krævede ingen yderligere intervention.

INTRABEAM:

Intrabeam® maskinen leverer lavenergi 50 kV fotoner direkte til et målvolumen. Enheden genererer elektroner og accelererer dem derefter i en forseglet vakuumsonde (drivrør, måler 10 cm lang og 3,2 mm i ydre diameter). Dette drivrør, der er placeret i røntgenspektrometeret (XRS) enheden, inkorporerer et guldmål på indersiden af ​​dets spids. Når de accelererede elektroner kolliderer med guldmålet for enden af ​​drivrøret, genereres fotoner og spredes i en isotrop dosisfordeling. Selve røntgenkilden er monteret på et afbalanceret gulvstativ med seks frihedsgrader til at give forskellige behandlingsstillinger. Intrabeam®-systemet er kalibreret til kvalitetssikring forud for hver behandling.

Til Kypho-IORT-proceduren anvendes en specialdesignet spinal applikatorspids. Denne sterile applikatorspids består af et plastikhoved, som fastgøres til drivrøret og derefter placeres inde i et rustfrit stålrør (metallisk muffe). Applikatorspidsen beskytter drivrøret mod bøjning. Applikatoren er lavet af plast for at minimere absorption og dæmpning af fotonerne. Under fluoroskopisk vejledning føres applikatorspidsen gennem de metalliske hylstre til den anbragte midtpunkt/midtplan af den vertebrale læsion.

På grund af det stejle dosisfald kan en høj dosis til den vertebrale læsion leveres med maksimal sparing af rygmarven. En stråledosis på 8 Gy i en afstand på 5 mm fra applikatoroverfladen vil blive ordineret. Dette korrelerer med en omtrentlig dosis på 91 Gy ved applikatoroverfladen, 45 Gy ved en afstand på 1 mm (fra applikatoroverfladen), 27Gy ved 2 mm og 8Gy ved 5 mm. Yderligere dosisfald er anslået: 2,4 Gy ved 10 mm, 0,8 Gy ved 15 mm og 0,4 Gy ved 20 mm. Hvis man antager en minimal afstand på 15 mm til rygmarven, vil rygmarven modtage mindre end 1 Gy.

Studere design:

Kombinationen af ​​intraoperativ strålebehandling med kyphoplasty vil give øjeblikkelig hvirvelstabilisering, varig smertelindring og sterilisering af tumorceller i en enkelt ambulant procedure. Til denne dato er denne procedure ikke blevet udført i USA. Efterforskerne planlægger at udføre et fase I forsøg med Kypho-IORT på Loyola University Medical Center.