Association de la radiothérapie peropératoire à la cyphoplastie pour le traitement des métastases vertébrales (KYPHO-IORT)

Contexte de la maladie :

Les métastases osseuses sont le troisième site le plus courant de propagation métastatique, affectant 10 % à 30 % de tous les patients atteints de cancer. Le rachis reste le siège le plus fréquent des métastases osseuses, avec une incidence allant de 30 à 70 % selon la tumeur primitive.

Les métastases vertébrales peuvent être une cause importante de morbidité chez les patients cancéreux : douleur intense, fracture osseuse, compression des racines nerveuses ou de la moelle épinière, hypercalcémie et mobilité réduite. Les métastases rachidiennes symptomatiques sont le plus souvent localisées au rachis thoracique (70%), suivi du rachis lombaire (20%) et du rachis cervical (10%). Jusqu'à 15 % de tous les patients cancéreux présentant des métastases osseuses souffriront d'une fracture par compression entraînant une perte de fonction et une altération de la mobilité, tandis que plus de 70 % des patients ressentiront une douleur sévère liée au cancer affectant la qualité de vie. De nouveaux agents systémiques ciblant une voie ou une molécule spécifique dans le milieu tumoral ont conduit à une amélioration spectaculaire de l'espérance de vie des patients métastatiques. Par conséquent, les options de traitement palliatif efficaces pour les métastases vertébrales constituent un problème clinique important dans la pratique oncologique actuelle.

Pratique courante:

La majorité des patients présentant des métastases vertébrales sont initialement pris en charge médicalement avec une combinaison d'analgésiques, de bisphosphonates ou d'agents biologiques/chimiothérapeutiques.

Lorsque ces patients développent une douleur intense réfractaire aux options médicales ou qu'il existe un risque de dysfonctionnement neurologique (c.-à-d. fracture de vertébré, compression de racine nerveuse), ils seront orientés vers des options de radiothérapie palliative ou de traitement chirurgical.

Au cours de la dernière décennie, les thérapies interventionnelles mini-invasives sont devenues plus populaires pour traiter la douleur intense des métastases vertébrales, en particulier chez les patients présentant des signes de fracture par compression. La vertébroplastie implique l'injection percutanée de ciment dans le corps vertébral dans le but de soulager la douleur et de prévenir une nouvelle perte de hauteur du corps vertébral. De même, dans la cyphoplastie (KYPHO), un ballon gonflable est utilisé pour créer une cavité pour le dépôt de ciment, qui restaure la hauteur et soulage la douleur. Cependant, l'objectif immédiat des deux procédures est d'obtenir une stabilisation du corps vertébral et d'empêcher une compression supplémentaire.

Les chercheurs ont évalué l'innocuité et l'efficacité de la vertébroplastie et de la cyphoplastie pour le soulagement de la douleur chez les patients cancéreux. Ils ont effectué quatre-vingt-dix-sept procédures chez cinquante-six patients. L'âge médian était de 62 ans. La procédure a été bien tolérée et aucune complication postopératoire ni aucun décès n'ont été constatés. Il y avait une réduction significative du score visuel analogique de la douleur (EVA) : le score EVA médian pré- et postopératoire était de 7 et 2, respectivement (P = 0,001, test t apparié de l'étudiant). Cependant, il y a lieu de s'inquiéter de l'utilisation de la cyphoplastie seule dans le traitement des métastases rachidiennes : taux de retraitement et durée variable de la palliation de la douleur. Le taux de nouvelles fractures par compression après cyphoplastie par ballonnet chez les patients présentant une fracture vertébrale maligne peut atteindre 10 %.

L'option non chirurgicale pour traiter les métastases vertébrales implique généralement l'utilisation de la radiothérapie externe. Les objectifs de la radiothérapie sont de soulager la douleur, de stabiliser l'os affecté et de réduire les cellules tumorales dans le site traité. La radiothérapie est très efficace pour réduire la douleur, car 50 à 80 % de tous les patients recevant une radiothérapie palliative ressentiront une réduction de la douleur. La réduction de la douleur due aux rayonnements ionisants, en théorie, est due à l'effet analgésique direct sur les nocicepteurs dans le périoste et le déplacement des électrolytes, qui peut convertir l'acidose tissulaire induisant la douleur en alcalose tissulaire. En outre, la stabilisation des corps vertébraux peut être obtenue en diminuant le nombre de cellules tumorales et, par conséquent, en modifiant le déséquilibre de l'activité des ostéoclastes et des ostéoblastes. Ce dernier effet peut augmenter la reminéralisation. Ces effets se produiront chez 40 à 50 % des patients après la radiothérapie, mais peuvent prendre 4 à 6 semaines après le cours de radiothérapie externe.

Plusieurs problèmes surviennent avec l'utilisation de la radiothérapie externe. Premièrement, un schéma de fraction de dose optimal n'a pas été bien établi. La dose prescrite la plus courante est de 30 grays (Gy) en dix fractions. Cependant, dans le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9714, les chercheurs n'ont trouvé aucune différence entre 8 Gy en fraction unique et 30 Gy étendus en schéma de 10 fractions en termes de soulagement de la douleur et d'utilisation de médicaments narcotiques à trois mois. De plus, un cours de radiothérapie prolongé peut entraîner des désagréments pour le patient, une hospitalisation plus longue et une toxicité accrue. Dans l'essai RTOG 9714, les patients du bras 30 Gy présentaient davantage de toxicités de grade 2 à 4 que le bras 8 Gy. De plus, il existe un risque de fracture vertébrale chez les patients traités par radiothérapie pour des métastases vertébrales. Les chercheurs ont rapporté que 31 % de leurs patients souffrant de compression de la moelle épinière et traités par radiothérapie seule avaient un collapsus vertébral.

Par conséquent, pour obtenir une option de traitement optimale pour les patients cancéreux symptomatiques présentant des métastases vertébrales, la prochaine étape logique serait de combiner la technique de stabilisation (cyphoplastie) avec la destruction directe des cellules tumorales afin d'obtenir une palliation maximale et durable de la douleur, de prévenir un dysfonctionnement neurologique potentiel et améliorer la qualité de vie. En combinant la cyphoplastie avec la radiothérapie peropératoire, on peut atteindre les objectifs mentionnés ci-dessus en une seule procédure ambulatoire.

Combinaison de cyphoplastie et de radiothérapie peropératoire :

Au cours d'une intervention chirurgicale, le lit tumoral et/ou la tumeur elle-même peuvent être irradiés avec une seule dose de rayonnement. La radiothérapie peropératoire [IORT] consiste à administrer des rayonnements au cours d'une intervention chirurgicale. Les avantages de l'IORT consistent en la haute précision associée à une protection optimale des organes environnants à risque. Par conséquent, une dose plus élevée de rayonnement peut être appliquée à la cible (par rapport au faisceau externe), tout en minimisant les effets secondaires indésirables sur les tissus normaux. De plus, la dose unique correspond à une dose efficace biologique au moins deux à trois fois plus élevée que la radiothérapie externe conventionnelle fractionnée. Un autre avantage potentiel est la prévention de la prolifération des cellules tumorales pendant la période postopératoire avant le début de la radiothérapie adjuvante.

Dans cette étude, les chercheurs utiliseront des rayons X à basse énergie (photons) pour traiter les lésions de la colonne vertébrale lors d'une cyphoplastie. Le dispositif IORT utilisé sera l'Intrabeam®, qui est un générateur de rayons X miniature qui produit des rayons X de faible énergie : les électrons sont accélérés avec une tension de 30 à 50 kilovolts (kV) et frappent une cible en or à l'extrémité de le tube de dérive. À ce stade, le rayonnement de faible énergie est généré et émis de manière isotrope, similaire à une source ponctuelle. En raison de sa forte chute de dose, une radioprotection minimale est requise dans la salle d'opération. Le but ultime est de traiter les cellules tumorales en épargnant de manière optimale la moelle épinière. (Veuillez vous référer à la section 2.4 pour plus d'informations sur Intrabeam®).

Des chercheurs du centre médical universitaire de Mannheim, en Allemagne, ont terminé un essai de phase I évaluant la tolérabilité de la procédure Kypho-IORT. Les enquêteurs ont rapporté leur expérience sur la réalisation de la procédure Kypho-IORT chez 18 patients (vingt et une lésions vertébrales) présentant des métastases vertébrales instables ou douloureuses. Les chercheurs ont utilisé Intrabeam® pour délivrer 8 Gy à une distance de 5 mm de la surface de l'applicateur rachidien à l'aide de rayons X de 50 kV. L'âge médian était de 63 ans et le suivi médian était de 4,5 mois (extrêmes, 1-10 mois).

La procédure a été bien tolérée. La durée médiane de l'intervention chirurgicale était de 70 minutes (extrêmes : 53-173 minutes), ce qui comprenait un temps d'administration du rayonnement d'environ deux minutes. Sur les 21 lésions vertébrales, 18 ont été traitées avec succès (86%). Au cours de l'intervention, 78 % des patients présentaient une fuite asymptomatique de ciment para-méthoxyméthamphétamine (PMMA) paravertébral. Aucun des patients traités n'a présenté de retard de cicatrisation, de compression de la colonne vertébrale ou des racines nerveuses, de paresthésie, de nouveau déficit neurologique ou de toxicité cutanée.

En termes de soulagement de la douleur, le score de douleur visuel analogique médian (EVA) était de 5 avant la procédure. L'EVA a diminué à 2,5 le premier jour post-opératoire. À six semaines, 12 des 18 patients étaient disponibles pour être évalués et ont rapporté un score EVA médian de 0/10. 67 % des patients ont eu besoin d'analgésiques pour soulager la douleur avant l'intervention, mais leur proportion a diminué à seulement 30 % après six semaines. De plus, des études d'imagerie étaient disponibles pour 15 des 18 patients, révélant que 93 % (14/15) des patients avaient une maladie stable. Un seul patient avait une maladie évolutive basée sur des preuves radiographiques, mais ce patient n'a pas nécessité d'intervention supplémentaire.

INTRAFAISCEAU :

La machine Intrabeam® délivre des photons de faible énergie de 50 kV directement à un volume cible. L'appareil génère des électrons puis les accélère dans une sonde à vide étanche (tube de dérive, mesure 10 cm de long et 3,2 mm de diamètre extérieur). Ce tube à dérive, situé dans l'unité de spectromètre à rayons X (XRS), intègre une cible en or sur la surface intérieure de sa pointe. Lorsque les électrons accélérés entrent en collision avec la cible en or à l'extrémité du tube de dérive, des photons sont générés et dispersés selon une distribution de dose isotrope. La source de rayons X elle-même est montée sur un support de sol équilibré avec six degrés de liberté pour fournir diverses positions de traitement. Le système Intrabeam® est calibré pour l'assurance qualité avant chaque traitement.

Pour la procédure Kypho-IORT, un embout applicateur spécialement conçu pour la colonne vertébrale est utilisé. Cet embout applicateur stérile est constitué d'une tête en plastique, qui se fixe sur le tube de dérive et est ensuite placée à l'intérieur d'un tube en acier inoxydable (manchon métallique). La pointe de l'applicateur protège le tube de dérive de la flexion. L'applicateur est en plastique afin de minimiser l'absorption et l'atténuation des photons. Sous guidage fluoroscopique, la pointe de l'applicateur est guidée à travers les manchons métalliques jusqu'au point médian/plan médian de la lésion vertébrale.

En raison de la forte chute de dose, une dose élevée peut être administrée à la lésion vertébrale, en épargnant au maximum la moelle épinière. Une dose de rayonnement de 8 Gy à une distance de 5 mm de la surface de l'applicateur sera prescrite. Cela correspond à une dose approximative de 91 Gy à la surface de l'applicateur, 45 Gy à une distance de 1 mm (de la surface de l'applicateur), 27 Gy à 2 mm et 8 Gy à 5 mm. La chute de dose supplémentaire est approximative : 2,4 Gy à 10 mm, 0,8 Gy à 15 mm et 0,4 Gy à 20 mm. En supposant une distance minimale de 15 mm à la moelle épinière, la moelle épinière recevrait moins de 1 Gy.

Étudier le design:

La combinaison de la radiothérapie peropératoire avec la cyphoplastie fournira une stabilisation immédiate des vertèbres, un soulagement durable de la douleur et la stérilisation des cellules tumorales en une seule procédure ambulatoire. À ce jour, cette procédure n'a pas été effectuée aux États-Unis. Les enquêteurs prévoient de mener un essai de phase I de Kypho-IORT au Loyola University Medical Center.