Combinazione della radioterapia intraoperatoria con la cifoplastica per il trattamento delle metastasi spinali (KYPHO-IORT)

Sfondo della malattia:

Le metastasi ossee sono il terzo sito più comune di diffusione metastatica, interessando il 10% - 30% di tutti i malati di cancro. La colonna vertebrale rimane la sede più comune di metastasi ossee, con un'incidenza che varia dal 30 al 70% a seconda del tumore primitivo.

Le metastasi spinali possono essere una causa significativa di morbilità per i pazienti oncologici: dolore severo, frattura ossea, compressione della radice nervosa o del midollo spinale, ipercalcemia e mobilità limitata. Le metastasi spinali sintomatiche sono localizzate più frequentemente nella colonna toracica (70%), seguita dalla colonna lombare (20%) e dalla colonna cervicale (10%). Fino al 15% di tutti i pazienti oncologici con metastasi ossee subiranno fratture da compressione che portano alla perdita della funzione e alla compromissione della mobilità, mentre oltre il 70% dei pazienti sperimenterà un forte dolore correlato al cancro che influirà sulla qualità della vita. Nuovi agenti sistemici mirati a specifici percorsi o molecole all'interno dell'ambiente tumorale hanno portato a un notevole miglioramento dell'aspettativa di vita per i pazienti metastatici. Pertanto, le opzioni di trattamento palliativo efficace per le metastasi spinali sono un problema clinico importante nella pratica oncologica odierna.

Pratica corrente:

La maggior parte dei pazienti con metastasi spinali viene inizialmente gestita dal punto di vista medico con una combinazione di farmaci analgesici, bifosfonati o agenti biologici/chemioterapici.

Quando questi pazienti sviluppano un dolore severo refrattario alle opzioni mediche o c'è una preoccupazione per la disfunzione neurologica (es. frattura di vertebrati, compressione della radice nervosa), saranno indirizzati a radioterapia palliativa o opzioni di trattamento chirurgico.

Nell'ultimo decennio, le terapie interventistiche minimamente invasive sono diventate più popolari per trattare il dolore severo da metastasi spinali, specialmente nei pazienti con evidenza di frattura da compressione. La vertebroplastica comporta l'iniezione percutanea di cemento nel corpo vertebrale con l'obiettivo di alleviare il dolore e prevenire un'ulteriore perdita di altezza del corpo vertebrale. Allo stesso modo, nella cifoplastica (KYPHO), viene utilizzato un palloncino gonfiabile per creare una cavità per la deposizione del cemento, che ripristina l'altezza e fornisce sollievo dal dolore. Tuttavia, l'obiettivo immediato di entrambe le procedure è raggiungere la stabilizzazione del corpo vertebrale e prevenire un'ulteriore compressione.

I ricercatori hanno valutato la sicurezza e l'efficacia della vertebroplastica e della cifoplastica per la palliazione del dolore nei pazienti oncologici. Hanno eseguito novantasette procedure in cinquantasei pazienti. L'età media era di 62 anni. La procedura è stata ben tollerata e non sono state notate complicanze post-operatorie o decesso. C'è stata una significativa riduzione del punteggio del dolore analogico visivo (VAS): il punteggio VAS mediano pre e postoperatorio era rispettivamente di 7 e 2 ( P = 0,001, t-test per studenti appaiati). Tuttavia, vi è preoccupazione per l'uso della sola cifoplastica nel trattamento delle metastasi spinali: il tasso di ritrattamento e la durata variabile della palliazione del dolore. Il tasso di nuove fratture da compressione dopo la cifoplastica con palloncino nei pazienti con fratture spinali maligne può raggiungere il 10%.

L'opzione non chirurgica per il trattamento delle metastasi spinali di solito comporta l'uso della radioterapia a fasci esterni. Gli obiettivi della radioterapia sono di alleviare il dolore, stabilizzare l'osso colpito e diminuire le cellule tumorali all'interno del sito trattato. La radioterapia è molto efficace nella riduzione del dolore, poiché il 50-80% di tutti i pazienti che ricevono radiazioni palliative sperimenterà una riduzione del dolore. La riduzione del dolore da radiazioni ionizzanti, in teoria, è dovuta all'effetto analgesico diretto sui nocicettori nel periostio e allo spostamento elettrolitico, che può convertire l'acidosi tissutale che induce dolore in alcalosi tissutale. Inoltre, la stabilizzazione dei corpi vertebrali può essere ottenuta diminuendo il numero di cellule tumorali e quindi modificando lo squilibrio dell'attività degli osteoclasti e degli osteoblasti. Quest'ultimo effetto può aumentare la rimineralizzazione. Questi effetti si verificheranno nel 40-50% dei pazienti dopo la radioterapia, ma possono essere necessarie 4-6 settimane dopo il ciclo di radioterapia a fasci esterni.

Diversi problemi sorgono con l'uso della radioterapia a fasci esterni. In primo luogo, non è stato ben definito un programma ottimale per la frazione di dose. La dose prescritta più comune è di 30 gray (Gy) in dieci frazioni. Tuttavia, nel Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9714, i ricercatori non hanno riscontrato differenze tra 8Gy in singola frazione rispetto a 30Gy esteso in 10 frazioni in termini di sollievo dal dolore e uso di farmaci narcotici a tre mesi. Inoltre, un corso di radioterapia esteso può portare a disagi per il paziente, ospedalizzazione più lunga e aumento della tossicità. Nello studio RTOG 9714, i pazienti nel braccio 30 Gy avevano più tossicità di grado 2-4 rispetto al braccio 8 Gy. Inoltre, esiste il rischio di fratture vertebrali per i pazienti trattati con radioterapia per metastasi spinali. I ricercatori hanno riferito che il 31% dei loro pazienti con compressione del midollo spinale trattati con la sola radioterapia ha avuto un collasso vertebrale.

Quindi, per ottenere un'opzione terapeutica ottimale per i pazienti oncologici sintomatici con metastasi spinali, il prossimo passo logico sarebbe combinare la tecnica di stabilizzazione (cifoplastica) con la distruzione diretta delle cellule tumorali al fine di ottenere la massima e duratura palliazione del dolore, prevenire potenziali disfunzioni neurologiche e migliorare la qualità della vita. Combinando la cifoplastica con la radioterapia intraoperatoria, è possibile raggiungere gli obiettivi sopra menzionati in un'unica procedura ambulatoriale.

Combinazione di cifoplastica e radioterapia intraoperatoria:

Durante una procedura chirurgica, il letto tumorale e/o il tumore stesso possono essere irradiati con una singola dose di radiazioni. La radioterapia intraoperatoria [IORT] è l'erogazione di radiazioni durante un intervento chirurgico. I vantaggi della IORT consistono nell'elevata precisione unita ad una protezione ottimale degli organi circostanti a rischio. Pertanto, è possibile applicare una dose più elevata di radiazioni al bersaglio (rispetto al raggio esterno), riducendo al minimo gli effetti collaterali negativi sul tessuto normale. Inoltre, la dose singola corrisponde ad almeno due o tre volte la dose efficace biologicamente superiore rispetto alla radioterapia a fasci esterni frazionati convenzionale. Un altro potenziale vantaggio è la prevenzione della proliferazione delle cellule tumorali durante il periodo post-operatorio prima dell'inizio della radioterapia adiuvante.

In questo studio, i ricercatori useranno raggi X a bassa energia (fotoni) per trattare le lesioni della colonna vertebrale durante la cifoplastica. Il dispositivo IORT utilizzato sarà l'Intrabeam®, che è un generatore di raggi X in miniatura che produce raggi X a bassa energia: gli elettroni vengono accelerati con una tensione di 30-50 kilovolt (kV) e colpiscono un bersaglio d'oro sulla punta di il tubo di deriva. A questo punto la radiazione a bassa energia viene generata ed emessa in modo isotropico, simile a una sorgente puntiforme. A causa della sua forte riduzione della dose, in sala operatoria è richiesta una protezione dalle radiazioni minima. L'obiettivo finale è trattare le cellule tumorali con un risparmio ottimale del midollo spinale. (Fare riferimento alla Sezione 2.4 per ulteriori informazioni su Intrabeam®).

I ricercatori del Centro medico universitario di Mannheim, in Germania, hanno completato uno studio di fase I per valutare la tollerabilità della procedura Kypho-IORT. I ricercatori hanno riportato la loro esperienza sull'esecuzione della procedura Kypho-IORT in 18 pazienti (ventuno lesioni vertebrali) con metastasi spinali instabili o dolorose. I ricercatori hanno utilizzato Intrabeam® per erogare 8 Gy a 5 mm di distanza dalla superficie dell'applicatore spinale utilizzando raggi X da 50 kV. L'età mediana era di 63 anni e il follow-up mediano era di 4,5 mesi (range, 1-10 mesi).

La procedura è stata ben tollerata. Il tempo chirurgico mediano è stato di 70 minuti (range, 53-173 minuti), che includeva il tempo di erogazione della radiazione di circa due minuti. Delle 21 lesioni vertebrali, 18 sono state trattate con successo (86%). Durante la procedura, il 78% dei pazienti presentava perdite di cemento paravertebrale para-metossimetanfetamina (PMMA) asintomatiche. Nessuno dei pazienti trattati presentava ritardo nella guarigione delle ferite, compressione spinale o delle radici nervose, parestesia, nuovo deficit neurologico o tossicità cutanea.

In termini di sollievo dal dolore, il punteggio mediano del dolore analogico visivo (VAS) era 5 prima della procedura. Il VAS è sceso a 2,5 il primo giorno post-procedura. A sei settimane, 12 dei 18 pazienti erano disponibili per essere valutati e riportavano un punteggio VAS mediano di 0/10. Il 67% dei pazienti ha richiesto farmaci analgesici per alleviare il dolore prima della procedura, ma è diminuito a solo il 30% dopo sei settimane. Inoltre, erano disponibili studi di imaging per 15 dei 18 pazienti, rivelando che il 93% (14/15) dei pazienti aveva una malattia stabile. Solo un paziente aveva una malattia progressiva basata su prove radiografiche, ma questo paziente non ha richiesto alcun intervento aggiuntivo.

INTRABEAM:

La macchina Intrabeam® fornisce fotoni a bassa energia da 50 kV direttamente a un volume target. Il dispositivo genera elettroni e quindi li accelera in una sonda a vuoto sigillata (tubo di deriva, misura 10 cm di lunghezza e 3,2 mm di diametro esterno). Questo tubo di deriva, situato all'interno dell'unità dello spettrometro a raggi X (XRS), incorpora un bersaglio d'oro sulla superficie interna della sua punta. Quando gli elettroni accelerati entrano in collisione con il bersaglio d'oro all'estremità del tubo di deriva, i fotoni vengono generati e dispersi in una distribuzione di dose isotropica. La sorgente di raggi X stessa è montata su un supporto da pavimento bilanciato con sei gradi di libertà per fornire varie posizioni di trattamento. Il sistema Intrabeam® è calibrato per garantire la qualità prima di ogni trattamento.

Per la procedura Kypho-IORT, viene utilizzata una punta dell'applicatore spinale appositamente progettata. Questa punta dell'applicatore sterile è costituita da una testina in plastica, che si attacca al tubo di deriva e viene quindi inserita all'interno di un tubo in acciaio inossidabile (manicotto metallico). La punta dell'applicatore protegge il tubo deriva dalla flessione. L'applicatore è realizzato in plastica per minimizzare l'assorbimento e l'attenuazione dei fotoni. Sotto guida fluoroscopica, la punta dell'applicatore viene guidata attraverso le guaine metalliche fino al punto medio/piano medio della lesione vertebrale.

A causa della forte riduzione della dose, è possibile somministrare una dose elevata alla lesione vertebrale, con il massimo risparmio del midollo spinale. Verrà prescritta una dose di radiazione di 8 Gy a una distanza di 5 mm dalla superficie dell'applicatore. Ciò è correlato a una dose approssimativa di 91 Gy sulla superficie dell'applicatore, 45 Gy a una distanza di 1 mm (dalla superficie dell'applicatore), 27 Gy a 2 mm e 8 Gy a 5 mm. L'ulteriore riduzione della dose è approssimata: 2,4 Gy a 10 mm, 0,8 Gy a 15 mm e 0,4 Gy a 20 mm. Supponendo una distanza minima di 15 mm dal midollo spinale, quindi, il midollo spinale riceverebbe meno di 1 Gy.

Disegno dello studio:

La combinazione della radioterapia intraoperatoria con la cifoplastica fornirà un'immediata stabilizzazione della vertebra, sollievo duraturo dal dolore e sterilizzazione delle cellule tumorali in un'unica procedura ambulatoriale. Ad oggi, questa procedura non è stata eseguita negli Stati Uniti. Gli investigatori hanno in programma di condurre uno studio di fase I di Kypho-IORT presso il Loyola University Medical Center.