Combinatie van intra-operatieve radiotherapie met Kyphoplasty voor de behandeling van spinale metastasen (KYPHO-IORT)

Ziekte achtergrond:

Botmetastasen zijn de derde meest voorkomende plaats van uitgezaaide verspreiding en treffen 10% - 30% van alle kankerpatiënten. De wervelkolom blijft de meest voorkomende plaats van botmetastasen, met een incidentie variërend van 30-70%, afhankelijk van de primaire tumor.

Spinale metastasen kunnen een belangrijke oorzaak zijn van morbiditeit bij kankerpatiënten: hevige pijn, botbreuken, zenuwwortel- of ruggenmergcompressie, hypercalciëmie en beperkte mobiliteit. Symptomatische wervelmetastasen bevinden zich het vaakst in de thoracale wervelkolom (70%), gevolgd door de lumbale wervelkolom (20%) en de cervicale wervelkolom (10%). Tot 15% van alle kankerpatiënten met botmetastasen zal een compressiefractuur oplopen die leidt tot functieverlies en verminderde mobiliteit, terwijl meer dan 70% van de patiënten ernstige kankergerelateerde pijn zal ervaren die de kwaliteit van leven aantast. Nieuwere systemische middelen die zich richten op een specifieke route of molecuul binnen het tumormilieu hebben geleid tot een dramatische verbetering van de levensverwachting van gemetastaseerde patiënten. Vandaar dat effectieve palliatieve behandelingsopties voor wervelmetastasen een belangrijk klinisch probleem zijn in de huidige oncologische praktijk.

De huidige praktijk:

De meerderheid van de patiënten met wervelmetastasen wordt in eerste instantie medisch behandeld met een combinatie van pijnstillende medicatie, bisfosfonaten of biologische middelen/chemotherapie.

Wanneer deze patiënten ernstige pijn ontwikkelen die ongevoelig is voor medische opties of als er bezorgdheid bestaat over neurologische disfunctie (d.w.z. vertebraatfractuur, zenuwwortelcompressie), zullen ze worden doorverwezen voor palliatieve radiotherapie of chirurgische behandelingsopties.

In het afgelopen decennium zijn minimaal invasieve interventionele therapieën populairder geworden voor de behandeling van ernstige pijn door wervelmetastasen, vooral bij patiënten met tekenen van compressiefracturen. Vertebroplastiek omvat de percutane injectie van cement in het wervellichaam met als doel pijnverlichting en het voorkomen van verder verlies van de hoogte van het wervellichaam. Evenzo wordt bij kyphoplastie (KYPHO) een opblaasbare ballon gebruikt om een ​​holte te creëren voor de cementafzetting, die de hoogte herstelt en pijnverlichting biedt. Het onmiddellijke doel van beide procedures is echter om stabilisatie van het wervellichaam te bereiken en verdere compressie te voorkomen.

Onderzoekers beoordeelden de veiligheid en werkzaamheid van vertebroplastie en kyphoplastie voor pijnstilling bij kankerpatiënten. Ze voerden zevenennegentig procedures uit bij zesenvijftig patiënten. De gemiddelde leeftijd was 62 jaar. De procedure werd goed verdragen en er werden geen postoperatieve complicaties of overlijden opgemerkt. Er was een significante vermindering van de visuele analoge pijnscore (VAS): de mediane pre- en postoperatieve VAS-score was respectievelijk 7 en 2 (P=0,001, student-gepaarde t-test). Er is echter bezorgdheid over het gebruik van alleen kyphoplastie bij de behandeling van wervelmetastasen: de snelheid van herbehandeling en variabele duur van pijnstilling. Het percentage nieuwe compressiefracturen na ballon-kyphoplastie bij patiënten met een kwaadaardige wervelfractuur kan oplopen tot 10%.

Niet-chirurgische optie om wervelmetastasen te behandelen omvat meestal het gebruik van uitwendige radiotherapie. De doelen van bestralingstherapie zijn het verlichten van pijn, het stabiliseren van aangetast bot en het verminderen van tumorcellen op de behandelde plaats. Radiotherapie is zeer effectief bij het verminderen van pijn, aangezien 50-80% van alle patiënten die palliatieve bestraling ondergaan pijnvermindering ervaren. Pijnvermindering door ioniserende straling is in theorie het gevolg van het directe analgetische effect op de nociceptoren in het periost en de elektrolytverschuiving, die pijnopwekkende weefselacidose kan omzetten in weefselalkalose. Bovendien kan stabilisatie van de wervellichamen worden bereikt door het aantal tumorcellen te verminderen en daardoor de onbalans van osteoclast- en osteoblastactiviteit te veranderen. Dit laatste effect kan de remineralisatie verhogen. Deze effecten treden op bij 40-50% van de patiënten na bestralingstherapie, maar kunnen 4-6 weken aanhouden na de cursus externe bestralingstherapie.

Er doen zich verschillende problemen voor bij het gebruik van externe bestralingstherapie. Ten eerste is er geen goed vastgesteld schema voor een optimale dosisfractie. De meest gebruikelijke voorgeschreven dosis is 30 grijzen (Gy) in tien fracties. In Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9714 vonden onderzoekers echter geen verschil tussen 8Gy in een enkele fractie versus een uitgebreid schema van 30Gy in 10 fracties in termen van pijnverlichting en gebruik van verdovende middelen na drie maanden. Bovendien kan een verlengde radiotherapiekuur leiden tot ongemak voor de patiënt, langere ziekenhuisopname en verhoogde toxiciteit. In de RTOG 9714-studie hadden patiënten in de 30-Gy-arm meer graad 2-4 toxiciteiten dan de 8-Gy-arm. Bovendien bestaat er een risico op wervelfracturen voor patiënten die worden behandeld met radiotherapie voor wervelmetastasen. Onderzoekers meldden dat 31% van hun patiënten met compressie van het ruggenmerg die alleen met radiotherapie werden behandeld, een wervelinstorting hadden.

Om tot een optimale behandelingsoptie te komen voor symptomatische kankerpatiënten met wervelmetastasen, zou de volgende logische stap zijn om stabilisatietechniek (kyphoplastie) te combineren met directe tumorcelvernietiging om maximale en duurzame pijnstilling te bereiken, mogelijke neurologische disfunctie te voorkomen en kwaliteit van leven verbeteren. Door kyphoplastie te combineren met intraoperatieve bestraling kan men de bovengenoemde doelen in één enkele poliklinische ingreep bereiken.

Combinatie van kyphoplastiek en intraoperatieve bestraling:

Bij een chirurgische ingreep kan het tumorbed en/of de tumor zelf met een enkele dosis bestraling worden bestraald. Intraoperatieve bestralingstherapie [IORT] is het toedienen van bestraling tijdens een chirurgische ingreep. De voordelen van de IORT bestaan ​​uit de hoge precisie in combinatie met optimale bescherming van de omliggende risico-organen. Daarom kan een hogere stralingsdosis op het doel worden toegepast (in vergelijking met een externe straal), terwijl de nadelige bijwerkingen op normaal weefsel worden geminimaliseerd. Bovendien komt de enkelvoudige dosis overeen met een minstens twee tot drie keer hogere biologische effectieve dosis dan conventionele gefractioneerde uitwendige bestraling. Een ander potentieel voordeel is het voorkomen van tumorcelproliferatie tijdens de postoperatieve periode voorafgaand aan de start van adjuvante radiotherapie.

In deze studie zullen de onderzoekers röntgenstralen met lage energie (fotonen) gebruiken om laesies van de wervelkolom tijdens kyphoplastie te behandelen. Het gebruikte IORT-apparaat is de Intrabeam®, een miniatuur-röntgengenerator die röntgenstralen met lage energie produceert: elektronen worden versneld met een spanning van 30-50 kilovolt (kV) en raken een gouden doel aan het uiteinde van de driftbuis. Op dit punt wordt de laagenergetische straling gegenereerd en isotroop uitgezonden, vergelijkbaar met een puntbron. Door de sterke dosisafname is in de operatiekamer minimale stralingsbescherming vereist. Het uiteindelijke doel is om tumorcellen te behandelen met een optimale ontziening van het ruggenmerg. (Raadpleeg paragraaf 2.4 voor meer informatie over Intrabeam®).

Onderzoekers van het Universitair Medisch Centrum in Mannheim, Duitsland voltooiden een fase I-onderzoek waarin de verdraagbaarheid van de Kypho-IORT-procedure werd beoordeeld. Onderzoekers rapporteerden hun ervaring met het uitvoeren van de Kypho-IORT-procedure bij 18 patiënten (eenentwintig wervellaesies) met instabiele of pijnlijke wervelmetastasen. De onderzoekers gebruikten Intrabeam® om 8Gy toe te dienen op 5 mm afstand van het oppervlak van de spinale applicator met behulp van 50 kV röntgenstralen. De mediane leeftijd was 63 jaar en de mediane follow-up was 4,5 maanden (variërend van 1-10 maanden).

De procedure werd goed verdragen. De mediane chirurgische tijd was 70 minuten (spreiding: 53-173 minuten), inclusief een bestralingstijd van ongeveer twee minuten. Van de 21 wervelletsels werden er 18 met succes behandeld (86%). Tijdens de procedure werd vastgesteld dat 78% van de patiënten asymptomatische paravertebrale para-methoxymethamfetamine (PMMA)-cementlekkage had. Geen van de behandelde patiënten had vertraagde wondgenezing, spinale of zenuwwortelcompressie, paresthesie, nieuw neurologisch defect of huidtoxiciteit.

In termen van pijnverlichting was de mediane visuele analoge pijnscore (VAS) 5 voorafgaand aan de procedure. De VAS daalde tot 2,5 op de eerste dag na de procedure. Na zes weken waren 12 van de 18 patiënten beschikbaar voor evaluatie en rapporteerden een mediane VAS-score van 0/10. 67% van de patiënten had voorafgaand aan de procedure pijnstillende medicatie nodig voor pijnverlichting, maar daalde tot slechts 30% na zes weken. Bovendien waren er beeldvormende onderzoeken beschikbaar voor 15 van de 18 patiënten, waaruit bleek dat 93% (14/15) patiënten een stabiele ziekte hadden. Slechts één patiënt had progressieve ziekte op basis van radiografisch bewijs, maar deze patiënt had geen aanvullende interventie nodig.

INTRASTRAAL:

De Intrabeam®-machine levert laagenergetische fotonen van 50 kV rechtstreeks naar een doelvolume. Het apparaat genereert elektronen en versnelt ze vervolgens in een afgesloten vacuümsonde (driftbuis, meet 10 cm lang en 3,2 mm in buitendiameter). Deze driftbuis, die zich in de röntgenspectrometereenheid (XRS) bevindt, bevat een gouden doel aan de binnenkant van de punt. Wanneer de versnelde elektronen botsen met het gouden doel aan het einde van de driftbuis, worden fotonen gegenereerd en verspreid in een isotrope dosisverdeling. De röntgenbron zelf is gemonteerd op een uitgebalanceerde vloerstandaard met zes vrijheidsgraden om verschillende behandelingsposities te bieden. Het Intrabeam®-systeem wordt voorafgaand aan elke behandeling gekalibreerd voor kwaliteitsborging.

Voor de Kypho-IORT-procedure wordt een speciaal ontworpen spinale applicatortip gebruikt. Deze steriele applicatortip bestaat uit een plastic kop, die aan de driftbuis wordt bevestigd en vervolgens in een roestvrijstalen buis (metalen huls) wordt geplaatst. De applicatortip beschermt de driftbuis tegen buigen. De applicator is gemaakt van plastic om de absorptie en verzwakking van de fotonen te minimaliseren. Onder fluoroscopische geleiding wordt de applicatortip door de metalen hulzen geleid naar het midden/middenvlak van de wervellaesie.

Door de sterke dosisdaling kan een hoge dosis aan de wervellaesie worden toegediend, waarbij het ruggenmerg maximaal wordt gespaard. Er wordt een stralingsdosis voorgeschreven van 8 Gy op een afstand van 5 mm van het applicatoroppervlak. Dit komt overeen met een geschatte dosis van 91 Gy op het applicatoroppervlak, 45 Gy op een afstand van 1 mm (van het applicatoroppervlak), 27 Gy op 2 mm en 8 Gy op 5 mm. Verdere dosisdaling wordt geschat: 2,4 Gy bij 10 mm, 0,8 Gy bij 15 mm en 0,4 Gy bij 20 mm. Uitgaande van een minimale afstand van 15 mm tot het ruggenmerg, zou het ruggenmerg minder dan 1Gy ontvangen.

Studieontwerp:

De combinatie van intraoperatieve radiotherapie met kyphoplastie zorgt voor onmiddellijke stabilisatie van de wervels, duurzame pijnverlichting en sterilisatie van tumorcellen in een enkele poliklinische procedure. Tot op heden is deze procedure niet uitgevoerd in de Verenigde Staten. De onderzoekers zijn van plan een fase I-studie met Kypho-IORT uit te voeren in het Loyola Universitair Medisch Centrum.