レゴラフェニブ、C-kit変異悪性黒色腫、二次治療

黒色腫の発生率は世界的に上昇しており、死亡率は他のほとんどの癌よりも急速に増加しています。 黒色腫の分子生物学における最近の進歩により、黒色腫のいくつかの潜在的な治療標的が明らかになりました。 非慢性的な日焼けによる損傷を受けた皮膚から生じる黒色腫の 81% が発癌性の BRAF または NRAS 突然変異を持っていることが観察されていますが、そのような突然変異は、慢性的な日光による損傷を受けた皮膚の黒色腫、先端部黒色腫、または粘膜黒色腫でははるかに少ない頻度です。 対照的に、c-Kit 変異は粘膜および先端部黒色腫でより一般的であり、c-Kit コピー数の増加を伴うこともあります。

アジア人集団で最も一般的なメラノーマのサブタイプは先端部および粘膜メラノーマであり、すべてのメラノーマの 70% 以上を占めており、白人集団で見られる割合 (6% から 7%) よりもはるかに高くなっています。 KIT 変異または増幅は、先端部または粘膜黒色腫で約 20% 報告されています (JAMA. 2011;305(22):2327-2334)。 したがって、c-Kit 変異はアジア人で最も一般的な種類の遺伝子変異である可能性が高く、c-Kit 阻害剤の調査はこの集団における優先度が高い.

メシル酸イマチニブ (Gleevec、旧 STI571; Novartis Pharmaceuticals、バーゼル、スイス) は選択的阻害剤であり、Abl だけでなく c-Kit および血小板由来成長因子受容体も標的とします。 イマチニブは、遺伝的 c-Kit 異常を有する転移性黒色腫の患者において有意な活性を示し、全体の奏効率は 29% でした (J Clin Oncol 2011;29:2904-9)。 VEGFR1-3、c-KIT、TIE-2、PDGFR-β、FGFR-1、RET、RAF-1、BRAFおよびp38 MAPキナーゼのジフェニル尿素マルチキナーゼ阻害剤。 レゴラフェニブは、GIST および結腸直腸がん患者の PFS および OS をそれぞれ有意に改善します (Lancet 2013; 381: 295-302, Lancet 2013; 381: 303-12)。 特に、レゴラフェニブの阻害活性は、c-kit変異腫瘍で最も効果的です。 したがって、レゴラフェニブは、c-kit変異を伴う黒色腫において有意な活性を示す可能性があります。 ただし、c-Kit 変異を有する黒色腫患者におけるレゴラフェニブの臨床試験は発表されていません。

NCCN は、好ましいレジメンとしてイピリムマブ、高用量インターロイキン-2、および BRAF 変異腫瘍に対するベムラフェニブまたはダブラフェニブを推奨し、c-kit 変異腫瘍に対するイマチニブ、ダカルバジン、テモゾロミド、およびパクリタキセルを他の実薬レジメンとして推奨している。 韓国では、イピリムマブはまだ利用できず、c-kit 変異腫瘍に対するイマチニブは合法的に使用されていません。 したがって、レゴラフェニブは、臨床試験の設定でc-kit変異腫瘍に使用できます。