Регорафениб, Злокачественная меланома с мутацией C-kit, терапия 2-й линии

Заболеваемость меланомой растет во всем мире, а смертность растет быстрее, чем большинство других видов рака. Недавние достижения в молекулярной биологии меланомы выявили несколько потенциальных терапевтических мишеней при меланоме. Было замечено, что 81% меланом, возникающих из-за нехронического повреждения кожи солнцем, имеют онкогенные мутации BRAF или NRAS, тогда как такие мутации гораздо реже встречаются при хронических меланомах кожи, поврежденных солнцем, акральных меланомах или меланомах слизистых оболочек. Напротив, мутации c-Kit чаще встречаются в меланомах слизистой и акральной области, что также может сопровождаться увеличением числа копий c-Kit.

В азиатских популяциях наиболее распространенными подтипами меланомы являются акральная меланома и меланома слизистой оболочки, которые составляют более 70% всех меланом, что намного выше, чем у белого населения (от 6% до 7%). Сообщается о мутациях или амплификации KIT примерно в 20% случаев акральной меланомы или меланомы слизистых оболочек (JAMA. 2011;305(22):2327-2334). Следовательно, мутации c-Kit, вероятно, являются наиболее распространенным типом генетических мутаций у азиатов, и исследование ингибиторов c-Kit является приоритетным в этой популяции.

Мезилат иматиниба (Gleevec, ранее STI571; Novartis Pharmaceuticals, Базель, Швейцария) является селективным ингибитором, нацеленным на Abl, а также c-Kit и рецептор тромбоцитарного фактора роста. Иматиниб продемонстрировал значительную активность у пациентов с метастатической меланомой, содержащей генетические аберрации c-Kit, с общей частотой ответа 29% (J Clin Oncol 2011;29:2904-9). дифенилмочевина мультикиназный ингибитор киназы VEGFR1-3, c-KIT, TIE-2, PDGFR-β, FGFR-1, RET, RAF-1, BRAF и p38 MAP. Регорафениб обеспечивает значительное улучшение ВБП и ОВ у пациентов с ГИСО и колоректальным раком соответственно (Lancet 2013; 381: 295-302, Lancet 2013; 381: 303-12). В частности, ингибирующая активность регорафениба наиболее эффективна в отношении опухолей с мутацией c-kit. Следовательно, у регорафениба есть шанс проявить значительную активность при меланоме с мутациями c-kit. Однако клинических испытаний регорафениба у пациентов с меланомой, у которых есть мутации c-Kit, не опубликовано.

NCCN рекомендует ипилимумаб, высокие дозы интерлейкина-2 и вемурафениб или дабрафениб для лечения опухолей с мутацией BRAF в качестве предпочтительной схемы, а иматиниб для опухолей с мутацией c-kit, дакарбазин, темозоломид и паклитаксел в качестве других активных схем. В Корее ипилимумаб еще недоступен, а иматиниб для лечения опухолей с мутацией c-kit не используется легально. Таким образом, регорафениб можно использовать для лечения опухоли с мутацией c-kit в условиях клинических испытаний.