Regorafenib, C-kit Mutated Malignus Melanoma, 2nd Line Therapy

A melanoma előfordulása világszerte növekszik, és a halálozás gyorsabban növekszik, mint a legtöbb más rák esetében. A melanoma molekuláris biológiájában a közelmúltban elért eredmények számos lehetséges terápiás célpontot tártak fel a melanomában. Megfigyelték, hogy a nem krónikus napsérült bőrből származó melanómák 81%-a rendelkezik onkogén BRAF vagy NRAS mutációval, míg az ilyen mutációk sokkal ritkábban fordulnak elő krónikus napsérült bőrmelanómákban, acral melanomákban vagy nyálkahártya melanómákban. Ezzel szemben a c-Kit mutációk gyakrabban fordulnak elő a nyálkahártya és az acral melanomákban, ami a c-Kit kópiaszámának növekedésével is együtt járhat.

Az ázsiai populációkban a melanoma leggyakoribb altípusai az acralis és a nyálkahártya melanoma, amelyek az összes melanóma több mint 70%-át teszik ki, ez az arány sokkal magasabb, mint a fehér populációkban észlelt arány (6-7%). KIT mutációkat vagy amplifikációt körülbelül 20%-ban jelentettek az acralis vagy mucosalis melanomákban (JAMA. 2011;305(22):2327-2334). Ezért a c-Kit mutációk valószínűleg a leggyakoribb genetikai mutációk az ázsiaiakban, és a c-Kit gátlók vizsgálata kiemelt fontosságú ebben a populációban.

Az imatinib-mezilát (Gleevec, korábban STI571; Novartis Pharmaceuticals, Basel, Svájc) egy szelektív inhibitor, amely az Abl-t, valamint a c-Kit-et és a vérlemezke-eredetű növekedési faktor receptort célozza meg. Az imatinib szignifikáns aktivitást mutatott áttétes melanomában szenvedő betegeknél, akik genetikai c-Kit aberrációkat hordoztak, 29%-os teljes válaszaránnyal (J Clin Oncol 2011;29:2904-9). A regorafenib (BAY 73-4506) új, orálisan aktív, a VEGFR1-3, c-KIT, TIE-2, PDGFR-β, FGFR-1, RET, RAF-1, BRAF és p38 MAP kináz difenilurea multikináz inhibitora. A regorafenib jelentősen javítja a PFS-t és az OS-t GIST-ben, illetve vastagbélrákban szenvedő betegeknél (Lancet 2013; 381: 295-302, Lancet 2013; 381: 303-12). Különösen a regorafenib gátló hatása a leghatékonyabb a c-kit mutációjú daganatokban. Ezért a regorafenibnek esélye van jelentős aktivitásra c-kit mutációkkal rendelkező melanomában. Mindazonáltal nem publikáltak klinikai vizsgálatokat a regorafenibre olyan melanómás betegeknél, akiknél c-Kit mutációk találhatók.

Az NCCN az ipilimumabot, a nagy dózisú interleukin-2-t és a vemurafenibet vagy a dabrafenibet javasolja BRAF-mutáns tumorok esetén, és az imatinibet c-kit mutáns daganatok esetén, a dacarbazint, a temozolomidot és a paklitaxelt egyéb aktív kezelési módként. Koreában az ipilimumab még nem elérhető, és az imatinibet a c-kit mutáns daganatok kezelésére nem használják legálisan. Így a regorafenib a c-kit mutációjú daganatok kezelésére alkalmazható klinikai vizsgálati körülmények között.