Regorafenib, C-kit Mélanome Malin Muté, Thérapie de 2e Ligne

L'incidence du mélanome augmente à l'échelle mondiale et la mortalité augmente plus rapidement que la plupart des autres cancers. Les progrès récents de la biologie moléculaire du mélanome ont permis de découvrir plusieurs cibles thérapeutiques potentielles dans le mélanome. Il a été observé que 81 % des mélanomes provenant d'une peau endommagée par le soleil non chronique ont une mutation oncogène BRAF ou NRAS, alors que ces mutations sont beaucoup moins fréquentes dans les mélanomes cutanés chroniques endommagés par le soleil, les mélanomes acraux ou les mélanomes muqueux. En revanche, les mutations c-Kit sont plus fréquentes dans les mélanomes muqueux et acraux, qui peuvent également s'accompagner d'une augmentation du nombre de copies de c-Kit.

Dans les populations asiatiques, les sous-types de mélanome les plus courants sont les mélanomes acraux et muqueux, qui représentent plus de 70 % de tous les mélanomes, un taux beaucoup plus élevé que celui observé dans les populations blanches (6 % à 7 %). Des mutations ou amplifications de KIT sont rapportées à environ 20% dans les mélanomes acraux ou muqueux (JAMA. 2011;305(22):2327-2334). Par conséquent, les mutations c-Kit sont probablement le type de mutations génétiques le plus courant chez les Asiatiques, et l'étude des inhibiteurs de c-Kit est une priorité élevée dans cette population.

Le mésylate d'imatinib (Gleevec, anciennement STI571 ; Novartis Pharmaceuticals, Bâle, Suisse) est un inhibiteur sélectif ciblant Abl ainsi que c-Kit et le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes. L'imatinib a démontré une activité significative chez les patients atteints de mélanome métastatique hébergeant des aberrations génétiques c-Kit, avec un taux de réponse global de 29 % (J Clin Oncol 2011;29:2904-9). Le régorafenib (BAY 73-4506) est un nouveau médicament actif par inhibiteur de diphénylurée multikinase de VEGFR1-3, c-KIT, TIE-2, PDGFR-β, FGFR-1, RET, RAF-1, BRAF et p38 MAP kinase. Le régorafénib améliore significativement la SSP et la SG chez les patients atteints de GIST et de cancer colorectal, respectivement (Lancet 2013 ; 381 : 295-302, Lancet 2013 ; 381 : 303-12). En particulier, l'activité inhibitrice du régorafenib est la plus efficace dans les tumeurs mutées c-kit. Par conséquent, le régorafenib a une chance d'avoir une activité significative dans le mélanome avec des mutations c-kit. Cependant, aucun essai clinique n'a été publié pour le régorafénib chez les patients atteints de mélanome porteurs de mutations c-Kit.

Le NCCN recommande l'ipilimumab, l'interleukine-2 à haute dose et le vémurafénib ou le dabrafenib pour les tumeurs avec mutation BRAF comme schéma thérapeutique préféré, et l'imatinib pour les tumeurs avec mutation c-kit, la dacarbazine, le témozolomide et le paclitaxel comme autres schémas thérapeutiques actifs. En Corée, l'ipilimumab n'est pas encore disponible et l'imatinib pour les tumeurs mutées c-kit n'est pas utilisé légalement. Ainsi, le régorafenib pourrait être utilisé pour la tumeur mutée c-kit dans le cadre d'essais cliniques.