Regorafenib, C-kit muteret malignt melanom, 2. linje terapi

Forekomsten af ​​melanom er stigende globalt, og dødeligheden stiger hurtigere end de fleste andre kræftformer. Nylige fremskridt inden for melanoms molekylære biologi har afsløret flere potentielle terapeutiske mål i melanom. Det er blevet observeret, at 81 % af melanomer, der stammer fra ikke-kronisk solskadet hud, har en onkogen BRAF- eller NRAS-mutation, hvorimod sådanne mutationer er langt mindre hyppige i kroniske solskadede hudmelanomer, akrale melanomer eller slimhindemelanomer. I modsætning hertil er c-Kit-mutationer mere almindelige i slimhinde- og akrale melanomer, som også kan være ledsaget af en stigning i c-Kit-kopiantallet.

Asiatiske populationer, de mest almindelige melanom undertyper er acral og slimhinde melanom, som omfatter mere end 70% af alle melanomer, en hastighed, der er meget højere end den, der ses i hvide populationer (6% til 7%). KIT-mutationer eller amplifikation er rapporteret omkring 20% ​​i acrale eller mucosale melanomer (JAMA. 2011;305(22):2327-2334). Derfor er c-Kit-mutationer sandsynligvis den mest almindelige form for genetiske mutationer hos asiater, og undersøgelsen af ​​c-Kit-hæmmere er en høj prioritet i denne population.

Imatinibmesylat (Gleevec, tidligere STI571; Novartis Pharmaceuticals, Basel, Schweiz), er en selektiv hæmmer, rettet mod Abl såvel som c-Kit og den blodplade-afledte vækstfaktorreceptor. Imatinib udviste signifikant aktivitet hos patienter med metastatisk melanom, der huser genetiske c-Kit-afvigelser, med en samlet responsrate på 29 % (J Clin Oncol 2011;29:2904-9). Regorafenib (BAY 73-4506) er en ny, oralt aktiv, diphenylurinstof multikinase inhibitor af VEGFR1-3, c-KIT, TIE-2, PDGFR-β, FGFR-1, RET, RAF-1, BRAF og p38 MAP kinase. Regorafenib giver en signifikant forbedret PFS og OS hos patienter med henholdsvis GIST og kolorektal cancer (Lancet 2013; 381: 295-302, Lancet 2013; 381: 303-12). Især inhiberende aktivitet af regorafenib er mest effektiv i c-kit muterede tumorer. Derfor har regorafenib en chance for betydelig aktivitet i melanom med c-kit mutationer. Der er dog ikke publiceret nogen kliniske undersøgelser for regorafenib hos patienter med melanom, som har c-Kit-mutationer.

NCCN anbefaler ipilimumab, højdosis interleukin-2 og vemurafenib eller dabrafenib til BRAF-muteret tumor som et foretrukket regime, og imatinib til c-kit-muterede tumorer, dacarbazin, temozolomid og paclitaxel som andre aktive regimer. I Korea er ipilimumab ikke tilgængelig endnu, og imatinib til c-kit muterede tumorer bruges ikke lovligt. Regorafenib kunne således bruges til c-kit muteret tumor i kliniske forsøgsmiljøer.