Regorafenibi, C-kit Mutated Malignant Melanooma, 2nd Line Therapy

Melanooman ilmaantuvuus kasvaa maailmanlaajuisesti ja kuolleisuus kasvaa nopeammin kuin useimmat muut syövät. Viimeaikaiset edistysaskeleet melanooman molekyylibiologiassa ovat paljastaneet useita mahdollisia terapeuttisia kohteita melanoomassa. On havaittu, että 81 %:lla ei-kroonisesta auringon vaurioittamasta ihosta peräisin olevista melanoomeista on onkogeeninen BRAF- tai NRAS-mutaatio, kun taas sellaisia ​​mutaatioita esiintyy paljon harvemmin kroonisissa auringon vaurioittamissa ihomelanoomissa, akraalmelanoomissa tai limakalvomelanoomassa. Sitä vastoin c-Kit-mutaatiot ovat yleisempiä limakalvojen ja akraalisten melanoomien yhteydessä, joihin voi myös liittyä c-Kit-kopioiden määrän kasvu.

Aasialaiset populaatiot, yleisimmät melanooman alatyypit ovat akraali- ja limakalvomelanooma, jotka muodostavat yli 70 % kaikista melanoomista, mikä on paljon korkeampi kuin valkoisissa populaatioissa (6–7 %). KIT-mutaatioita tai -amplifikaatioita on raportoitu noin 20 %:lla akral- tai limakalvomelanoomassa (JAMA. 2011;305(22):2327-2334). Siksi c-Kit-mutaatiot ovat todennäköisesti yleisin geneettinen mutaatio aasialaisilla, ja c-Kit-inhibiittoreiden tutkiminen on tässä populaatiossa erittäin tärkeää.

Imatinibimesylaatti (Gleevec, entinen STI571; Novartis Pharmaceuticals, Basel, Sveitsi) on selektiivinen inhibiittori, joka kohdistuu Abl:iin sekä c-Kitiin ja verihiutaleperäiseen kasvutekijäreseptoriin. Imatinibi osoitti merkittävää aktiivisuutta potilailla, joilla oli metastaattinen melanooma, jossa on geneettisiä c-Kit-poikkeavuuksia, ja kokonaisvasteprosentti oli 29 % (J Clin Oncol 2011;29:2904-9). Regorafenibi (BAY 73-4506) on uusi, suun kautta vaikuttava, VEGFR1-3-, c-KIT-, TIE-2-, PDGFR-p-, FGFR-1-, RET-, RAF-1-, BRAF- ja p38 MAP-kinaasin difenyyliurea-multikinaasi-inhibiittori. Regorafenibi parantaa merkittävästi PFS- ja OS-potilaita, joilla on GIST ja kolorektaalisyöpä (Lancet 2013; 381: 295-302, Lancet 2013; 381: 303-12). Erityisesti regorafenibin estovaikutus on tehokkain c-kit-mutatoituneissa kasvaimissa. Siksi regorafenibillä on mahdollisuus merkittävään aktiivisuuteen melanoomassa, jossa on c-kit-mutaatioita. Kliinisiä tutkimuksia regorafenibistä ei kuitenkaan ole julkaistu melanoomapotilailla, joilla on c-Kit-mutaatioita.

NCCN suosittelee ipilimumabia, suuriannoksisia interleukiini-2:ta ja vemurafenibia tai dabrafenibia BRAF-mutatoituneiden kasvaimien hoitoon ja imatinibia c-kit-mutatoituneiden kasvainten hoitoon, dakarbatsiinia, temotsolomidia ja paklitakselia muina aktiivisina hoito-ohjelmina. Koreassa ipilimumabia ei ole vielä saatavilla, eikä imatinibia c-kit-mutatoituneiden kasvainten hoitoon käytetä laillisesti. Siten regorafenibia voitaisiin käyttää c-kit-mutatoituneen kasvaimen hoitoon kliinisissä kokeissa.