CKD患者の左室質量に対するスピロノラクトンとクロルタリドンの効果の比較 (SPIRO-CKD)

バックグラウンド

1. 慢性腎臓病と心血管疾患 CKD は、心血管疾患の主要な危険因子ですが、認知度が低く、十分に治療されていません。 GFRと腎障害マーカーの有無により5段階に分類されます。 この提案の主題であるステージ 3 CKD は、30 ～ 59 ml/分/1.73 m2 の糸球体濾過率 (GFR) によって定義されます。 心血管リスクと GFR の間には、年齢、性別、およびその他の危険因子に関係なく、段階的な逆相関があります。 また、アルブミン尿と心血管リスクの間には段階的な関連があり、GFR とアルブミン尿の両方が低い患者では、リスクは相乗的な関連で増加します。 末期 CKD の心血管リスクは極端ですが、公衆衛生の観点からは、負担は初期段階 (CKD ステージ 1 ～ 3) の疾患にあり、人口全体の約 7 人に 1 人に影響を及ぼし、その約 4% に影響を与えています。 40～59歳、70歳以上の4割以上。 したがって、CKD は、一般集団における心血管疾患の潜在的に重要な危険因子です。 ＣＫＤでは、心筋梗塞および冠動脈疾患の他の徴候のリスクが増加するが、ステージ３～５では、心不全および心臓突然死の発生率がはるかに高くなる。 これはほぼ間違いなく、心筋疾患の有病率が非常に高いことを反映しています。左心室肥大 (LVH) は、多くの場合、磁気共鳴画像法を伴う 線維症の証拠は、ステージ 2 (GFR 60-89) およびステージ 3 CKD の患者の 30% 以上、および腎代替療法の開始時に患者の 80% に存在します。 これまでのところ、この高リスク群における薬物療法の予後効果を調べる唯一の前向き試験は、最近発表された SHARP 試験です。 これは、シンバスタチンとエゼチミブによる LDL 低下に関連する閉塞性血管イベントの減少を示しました。 2010 年に発表されたバーミンガム CRIB-2 研究 (下記参照) は、スピロノラクトンによるミネラルコルチコイド受容体遮断が、LV 質量および動脈硬化を含む強力な予後値の中間エンドポイントに有益な効果を及ぼすという証拠を提供しました。 その作業は、このアプリケーションの基礎を提供します。

   慢性腎臓病における心筋・血管疾患の病態生理

   CKD における心血管疾患の主な病理学的特徴は次のとおりです。

   1. 収縮期および拡張期の機能不全を伴うLVHおよび線維症を特徴とする心筋疾患。
   2. 動脈壁の肥厚、硬化、石灰化（動脈硬化）。
   3. 冠動脈および末梢動脈のアテローム性動脈硬化症。

   CKD 患者がアテローム性動脈硬化を加速することは間違いありませんが、CKD における心血管系の主な病理学的特徴は、心筋疾患 (いわゆる尿毒症性心筋症) と動脈硬化による動脈硬化です。 腎機能が低下すると、心血管系に悪影響を及ぼす可能性のあるさまざまな異常が発生します。 高血圧、慢性貧血、酸化ストレス、炎症、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン (RAAS) の活性化、および交感神経系はすべて、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、心筋肥大および線維症の発症に寄与しているようです。

2. アルドステロンと心血管疾患 心血管疾患における RAAS の基本的な役割は、多くの大規模な ACE 阻害剤試験の結果から明らかであり、慢性心不全患者および冠動脈疾患患者または冠動脈疾患のリスクが高い患者の死亡率改善を示しています。 これらの有益な効果は、アンギオテンシン II の複数の副作用の防止に起因しています。 強力な証拠は、アルドステロンが多くの疾患状態において心臓および血管損傷の重要なメディエーターである可能性があることを示唆しています. 慢性心不全および心筋梗塞を合併する心不全の患者を対象とした試験では、MRB - スピロノラクトン (RALES) またはエプレレノン (EPHESUS および EMPHASIS ) - を ACE 阻害を含む標準治療に追加すると、死亡率が最大 30% 減少しました。 原発性アルドステロン症は、対照の高血圧集団よりも左室質量が大きく、有害な心血管イベントのリスクが高いことに関連しており、心筋梗塞後の患者では、血漿アルドステロン濃度が正常範囲内であっても予後不良を予測します。 最近では、冠動脈造影を受けた被験者の研究により、血漿アルドステロンレベルと総死亡率および心血管死亡率との独立した関連性が確認されました.

アルドステロンの作用メカニズムには、アンギオテンシン 1 受容体のアップレギュレーション、線維芽細胞のコラーゲン合成に対する直接的な影響、およびマトリックス メタロプロテイナーゼ分泌の減少が含まれます。 MRB 療法の抗線維化効果は、非常に重要である可能性があります。 心筋梗塞後、コラーゲン代謝回転と線維症の循環マーカーはMRB療法によって減少し、RALES研究では心筋コラーゲン代謝回転はスピロノラクトンによって有意に減少し、この指標のマーカーの低下は死亡率の利益に関連していました. CKD ステージ 2 および 3 では、CRIB-2 のデータから、スピロノラクトンが心筋の拡張機能とコラーゲン代謝回転を改善することが示されました。 .

CKD 患者における MRB の使用 CKD の進行を遅らせる点で ACE 阻害薬と ARB が他の血圧降下薬よりも優れているかどうかについては疑問が残りますが、わずかな追加の利益しか得られない可能性があり、国内外のガイドラインで広く推奨されています。 逆に、MRB 薬に対する腎臓専門医の従来のアプローチは、高窒素血症と高カリウム血症のリスクがあるため、使用を避けることでした。 この回避が正しくない理由には、理論的および経験的な理由があります。 第一に、CKD は、慢性的なナトリウム過負荷と循環アルドステロンの高レベル (抑制されていない) の異常な組み合わせによって特徴付けられます。循環量とアルドステロン分泌の間の正常な関係が変化しているように見えます (アルドステロン エスケープ)。 第二に、ACE 阻害剤または ARB による標準治療を受けている CKD 患者の大部分では、アルドステロンの「ブレークスルー」があり、アンギオテンシン II 形成の防止またはアンギオテンシン受容体の阻害によるシステムの阻害にもかかわらず、アルドステロン レベルが高くなります。 したがって、CKD 患者は、標準的な治療にもかかわらず、高レベルのアルドステロンにさらされます。 ナトリウム過負荷に直面しても高いアルドステロン産生が起こり続ける唯一の他の一般的な疾患状態は慢性心不全であり、MRB 療法は有害な心血管イベントと総死亡率の両方を減少させる主要な予後的利益があります。

また、CKD の ACE 阻害薬に MRB を追加すると、腎機能の進行性低下を遅らせることで有益な効果が得られる可能性があることを示唆する証拠が蓄積されています。 動物実験では、アルドステロンが腎障害を媒介し、エプレレノンなどのMRBがこれを効果的に軽減することが示されています. MRB は、おそらくローカル (パラクリン) アルドステロン合成の重要性を反映して、CKD の低アルドステロン モデルで有効なままです。 ヒトでは、MRB を ACE 阻害剤または ARB に追加すると、タンパク尿が減少し、腎疾患の進行が遅くなる可能性があることが小規模な研究で示唆されています。 したがって、CKD における MRB の広範な使用が提唱されており、「腎性アスピリン」とさえ呼ばれています。 しかし、CRIB-2 試験が発表されるまでは、CKD 患者の心血管系に対する MRB 療法の潜在的に有益な効果にはほとんど注意が払われていませんでした。

CRIB-2 試験初期の慢性腎臓病における左心室質量および大動脈硬化に対するスピロノラクトンの効果。無作為化対照試験 プラセボ対照二重盲検試験では、112 人の患者 (平均年齢 54 歳) のステージ 2 および 3 の CKD で、ACE 阻害剤または ARB による確立された治療で良好な血圧コントロールが得られ、スピロノラクトンによる積極的な慣らし段階で治療されました。 25 mg を 1 日 1 回 4 週間投与した後、無作為にスピロノラクトンを継続するか、一致するプラセボを合計 40 週間投与します。 LV 質量 (心臓磁気共鳴) と動脈硬化 (脈波速度/分析、大動脈の拡張性) は、治療の 40 週間前と後に測定されました。 プラセボと比較して、スピロノラクトンの使用により、左室質量と動脈硬化（脈波速度、増強指数、大動脈拡張性）が大幅に減少しました。 この試験は好評を博し、広く公表されています。 最近のレビューで、Pitt は次のように述べています。そのヘルスケアとヘルスコストへの影響のすべてを備えています。」 したがって、この古くて安価な薬は、初期段階の CKD における有害な心血管イベントと死亡率を減らす可能性があります。これは現在、英国の人口における eGFR の測定によってプライマリケアで日常的にスクリーニングされている危険因子です。 CRIB-2 試験では、収縮期血圧が大幅に低下しました。スピロノラクトンは、他の薬剤に耐性がある場合でも、高血圧患者に対する有効な降圧剤としてよく認識されています。 したがって、スピロノラクトンで発生した動脈硬化と左室質量の改善がこの効果によって媒介されたかどうかを判断する必要があります。 さらに、スピロノラクトンの大規模な臨床試験を検討する前に、腎機能と血清カリウムの局所モニタリングによる多施設試験デザインでスピロノラクトンを安全に使用できることを実証する必要があります。 この研究は、早期CKD患者の心血管罹患率と死亡率の減少におけるスピロノラクトンの役割の決定的な第III相試験を実施するために必要な有効性（血圧とは無関係）と安全性に関するパイロットデータを提供します。

募集とサンプルサイズ

この試験は 2014 年 6 月に募集を開始し、2 年間で 350 人の患者を募集することを目指しました。 この調査は当初、2017 年 2 月までに完了する予定でした。 しかし、採用率は予想よりもはるかに遅く、2015 年 11 月までに、この目標を達成するにはさらに 2 年かかることが明らかになりました。 この期間は、許可された資金を超えていたため、研究デザインを変更する決定が下されました。

この研究の初期デザインは、左室質量の変化と脈波伝播速度の変化の主要エンドポイントを使用することでした。 350 人の患者のサンプルサイズは、0.025 の p 値で PWV の差を検出するために 90% の検出力を与え、LV 質量の変化を検出するために >90% の検出力を与えるように計画されました。 資金提供された時間枠内で達成できないことが明らかになったとき、研究は左室質量の変化の単一のエンドポイントを使用して再設計されました。 p 値が 0.05 で検出力が 85% の場合、1 グループあたり 63 人の患者が必要になると計算されました。 サンプルサイズは 150 人の患者で計算され、15% のデータ欠落率を考慮しています。 これにより、資金提供された時間枠内で達成可能なより小さなサンプルサイズが可能になりました.