Comparando os efeitos da espironolactona com a clortalidona na massa do VE em pacientes com DRC (SPIRO-CKD)

Fundo

1. Doença renal crônica e doença cardiovascular A DRC é um fator de risco importante, mas mal reconhecido e subtratado para doença cardiovascular. Pode ser categorizado em até 5 estágios de acordo com a TFG e a presença de marcadores de dano renal. O estágio 3 da DRC, objeto desta proposta, é definido por uma taxa de filtração glomerular (TFG) de 30-59 ml/min/1,73m2. Existe uma relação inversa graduada entre o risco cardiovascular e a TFG, independente da idade, sexo e outros fatores de risco. Há também uma associação graduada entre albuminúria e risco cardiovascular e em pacientes com TFG baixa e albuminúria, o risco aumenta com uma associação multiplicativa. Embora o risco cardiovascular da DRC em estágio final seja extremo, em termos de saúde pública, a carga reside na doença em estágio inicial (CKD estágios 1-3), que é mais prevalente afetando quase 1 em 7 de toda a população, incluindo aproximadamente 4% daqueles de 40 a 59 anos e mais de 40% das pessoas com mais de 70 anos. Assim, a DRC é um fator de risco potencialmente importante para doenças cardiovasculares na população em geral. Embora os riscos de infarto do miocárdio e outras manifestações de doença arterial coronariana sejam aumentados na DRC, há um aumento muito maior na incidência de insuficiência cardíaca e morte súbita cardíaca nos estágios 3-5. Isso é quase certamente um reflexo da prevalência muito alta de doença miocárdica; hipertrofia ventricular esquerda (HVE), frequentemente acompanhada por evidência de fibrose por ressonância magnética, está presente em mais de 30% dos pacientes com DRC estágio 2 (GFR 60-89) e estágio 3 e em 80% dos pacientes no início da terapia renal substitutiva. Até o momento, o único estudo prospectivo para examinar o benefício prognóstico da terapia medicamentosa neste grupo de alto risco é o estudo SHARP recentemente apresentado. Isso mostrou uma redução nos eventos vasculares oclusivos associados à redução do LDL com sinvastatina e ezetimiba. O estudo Birmingham CRIB-2 (ver abaixo) publicado em 2010 forneceu evidências de que o bloqueio do receptor de mineralocorticoide com espironolactona exerce efeitos benéficos em desfechos intermediários de forte valor prognóstico, incluindo massa VE e rigidez arterial. Esse trabalho fornece a base para esta aplicação.

   Fisiopatologia da doença miocárdica e vascular na doença renal crônica

   As principais características patológicas da doença cardiovascular na DRC são:

   1. Doença miocárdica caracterizada por HVE e fibrose acompanhada de disfunção sistólica e diastólica.
   2. Espessamento, endurecimento e calcificação da parede arterial (arteriosclerose).
   3. Aterosclerose arterial coronariana e periférica.

   Embora não haja dúvida de que os pacientes com DRC estão sujeitos a aterosclerose acelerada, as principais características patológicas do sistema cardiovascular na DRC são a doença miocárdica (a chamada cardiomiopatia urêmica) e o enrijecimento arterial devido à arteriosclerose. À medida que a função renal diminui, ocorre uma série de anormalidades que podem exercer efeitos adversos sobre o sistema cardiovascular. Hipertensão, anemia crônica, estresse oxidativo, inflamação e ativação da renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e do sistema nervoso simpático parecem contribuir para o desenvolvimento de aterosclerose, arteriosclerose e hipertrofia e fibrose miocárdica.

2. Aldosterona e Doença Cardiovascular O papel fundamental do RAAS na doença cardiovascular é evidente a partir dos resultados de muitos grandes estudos com inibidores da ECA mostrando benefício na mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca crônica e naqueles com ou com alto risco de doença arterial coronariana. Esses efeitos benéficos foram atribuídos à prevenção dos múltiplos efeitos adversos da angiotensina II. Fortes evidências sugerem que a aldosterona também pode ser um importante mediador de danos cardíacos e vasculares em muitos estados patológicos. Em estudos envolvendo pacientes com insuficiência cardíaca crônica e insuficiência cardíaca complicando infarto do miocárdio, a adição de MRBs - espironolactona (RALES) ou eplerenona (EPHESUS e EMPHASIS ) - à terapia padrão incluindo inibição da ECA reduziu a mortalidade em até 30%. O aldosteronismo primário está associado a uma maior massa ventricular esquerda e maior risco de eventos cardiovasculares adversos do que as populações hipertensas de controle e, em pacientes após infarto do miocárdio, a concentração plasmática de aldosterona, mesmo dentro da faixa normal, prediz um prognóstico adverso. Mais recentemente, um estudo de indivíduos submetidos à angiografia coronária confirmou uma associação independente dos níveis plasmáticos de aldosterona com mortalidade total e cardiovascular.

Os mecanismos de ação da aldosterona incluem regulação positiva dos receptores de angiotensina 1 e efeitos diretos na síntese de colágeno de fibroblastos, bem como diminuição da secreção de metaloproteinase da matriz. Um efeito antifibrótico da terapia MRB pode ser de grande importância. Após o infarto do miocárdio, os marcadores circulantes de turnover de colágeno e fibrose foram reduzidos pela terapia com MRB e no estudo RALES o turnover de colágeno miocárdico foi significativamente reduzido pela espironolactona e a queda no marcador desse índice foi relacionada ao benefício de mortalidade. Nos estágios 2 e 3 da DRC, os dados do CRIB-2 mostraram que a espironolactona melhora a função diastólica miocárdica e a renovação do colágeno. .

Uso de MRBs em pacientes com DRC Embora permaneça alguma dúvida sobre se os inibidores da ECA e BRAs são superiores a outras drogas redutoras da pressão arterial em retardar a progressão da DRC, eles podem fornecer benefício extra marginal e são amplamente recomendados em diretrizes nacionais e internacionais. Por outro lado, a abordagem tradicional dos nefrologistas aos medicamentos MRB tem sido evitar seu uso devido ao risco de azotemia e hipercalemia. Existem razões teóricas e empíricas pelas quais essa evitação pode estar incorreta. Em primeiro lugar, a DRC é caracterizada por uma combinação anormal de sobrecarga crônica de sódio e níveis elevados (não suprimidos) de aldosterona circulante; a relação normal entre o volume circulante e a secreção de aldosterona parece estar alterada (escape de aldosterona). Em segundo lugar, em uma grande proporção de pacientes com DRC em tratamento padrão com inibidores da ECA ou BRAs, há um "avanço" de aldosterona, de modo que os níveis de aldosterona são altos, apesar da inibição do sistema pela prevenção da formação de angiotensina II ou inibição dos receptores de angiotensina. Assim, os pacientes com DRC são expostos a altos níveis de aldosterona, apesar do tratamento padrão. O único outro estado de doença comum em que a alta produção de aldosterona continua a ocorrer diante da sobrecarga de sódio é a insuficiência cardíaca crônica, na qual a terapia com MRB é de grande benefício prognóstico, reduzindo eventos cardiovasculares adversos e mortalidade total.

Há também evidências acumuladas que sugerem que a adição de MRBs aos inibidores da ECA na DRC pode ter efeitos benéficos ao retardar o declínio progressivo da função renal. Experimentos em animais mostraram que a aldosterona pode mediar a lesão renal e que MRBs como a eplerenona efetivamente reduzem isso. Os MRBs permanecem eficazes em modelos de DRC com baixa aldosterona, provavelmente refletindo a importância da síntese local (parácrina) de aldosterona. Em humanos, pequenos estudos sugeriram que a adição de MRBs a inibidores da ECA ou BRA reduz a proteinúria e pode retardar a progressão da doença renal. Assim, o uso generalizado de MRBs em CKD tem sido defendido e até mesmo denominado 'aspirina renal'. Até a publicação do estudo CRIB-2, no entanto, pouca atenção foi dada aos efeitos potencialmente benéficos da terapia MRB no sistema cardiovascular em pacientes com DRC.

O estudo CRIB-2 O efeito da espironolactona na massa ventricular esquerda e rigidez aórtica na doença renal crônica em estágio inicial; a Ensaio controlado randomizado Em um estudo duplo-cego controlado por placebo, 112 pacientes (idade média de 54 anos) com DRC nos estágios 2 e 3 com bom controle da pressão arterial no tratamento estabelecido com inibidores da ECA ou BRA foram tratados em uma fase inicial ativa com espironolactona 25 mg uma vez ao dia por 4 semanas e depois randomizado para continuar a espironolactona ou receber um placebo correspondente por um total de 40 semanas. A massa do VE (ressonância magnética cardíaca) e a rigidez arterial (velocidade/análise da onda de pulso, distensibilidade aórtica) foram medidas antes da execução e após 40 semanas de tratamento. Comparado com placebo, o uso de espironolactona resultou em grandes reduções na massa VE e rigidez arterial (velocidade da onda de pulso, índice de aumento e distensibilidade aórtica). Este julgamento foi bem recebido e amplamente divulgado. Em uma revisão recente, Pitt afirmou que "podemos ser cautelosamente otimistas de que o uso de um MRB em adição a um inibidor da ECA ou um BRA reduzirá a mortalidade e a morbidade associadas à DRC, bem como impedirá sua progressão para doença renal terminal com todas as suas consequências de cuidados de saúde e custos de saúde". Assim, esse medicamento antigo e barato tem o potencial de reduzir eventos cardiovasculares adversos e mortalidade na DRC em estágio inicial, um fator de risco que agora é rastreado rotineiramente na atenção primária pela medição da eGFR na população do Reino Unido. No estudo CRIB-2, a pressão arterial sistólica foi significativamente reduzida; a espironolactona é bem reconhecida como um agente anti-hipertensivo eficaz para pacientes com hipertensão, mesmo quando esta é resistente a outras drogas. Portanto, é necessário determinar se as melhorias na rigidez arterial e na massa do VE que ocorreram com a espironolactona foram mediadas por esse efeito. Além disso, antes que um ensaio clínico de espironolactona em larga escala possa ser contemplado, é necessário demonstrar que a espironolactona pode ser usada com segurança em um projeto de ensaio multicêntrico com monitoramento local da função renal e potássio sérico. Este estudo fornecerá os dados piloto sobre eficácia (independente da pressão arterial) e segurança necessários para realizar um estudo definitivo de fase III sobre o papel da espironolactona na redução da morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes com DRC em estágio inicial.

Recrutamento e tamanho da amostra

O estudo começou o recrutamento em junho de 2014 e teve como objetivo recrutar 350 pacientes durante um período de 2 anos. O estudo foi originalmente planejado para ser concluído em fevereiro de 2017. A taxa de recrutamento, no entanto, foi muito mais lenta do que o previsto e tornou-se evidente em novembro de 2015 que levaria mais 2 anos para atingir essa meta. Este período de tempo foi maior do que o financiamento permitido e foi tomada a decisão de mudar o desenho do estudo.

O desenho inicial do estudo era usar um ponto final co-primário de mudança na massa do VE e mudança na velocidade da onda de pulso. Um tamanho de amostra de 350 pacientes foi planejado para dar 90% de poder para detectar uma diferença na VOP com um valor p de 0,025 e >90% de poder para detectar uma mudança na massa do VE. Quando ficou evidente que não era alcançável dentro do prazo financiado, o estudo foi redesenhado usando o ponto final único de mudança na massa do VE. Com um valor de p de 0,05 e um poder de 85%, calculou-se que seriam necessários 63 pacientes por grupo. O tamanho da amostra foi calculado em 150 pacientes, permitindo uma taxa de 15% de dados ausentes. Isso permitiu um tamanho de amostra menor, alcançável dentro do prazo financiado.