CKD 환자의 LV 질량에 대한 Spironolactone과 Chlortalidone의 효과 비교 (SPIRO-CKD)

배경

1. 만성 신장 질환 및 심혈관 질환 CKD는 심혈관 질환에 대한 주요하지만 제대로 인식되지 않고 제대로 치료되지 않는 위험 요소입니다. 사구체여과율(GFR)과 신장 손상 표지자의 유무에 따라 5단계로 분류할 수 있습니다. 이 제안의 주제인 3기 CKD는 30-59 ml/min/1.73m2의 사구체 여과율(GFR)로 정의됩니다. 연령, 성별 및 기타 위험 요인과 무관한 심혈관 위험과 사구체여과율(GFR) 사이에는 차등 역관계가 있습니다. 또한 알부민뇨와 심혈관 위험 사이에는 차등적 연관성이 있으며, 낮은 GFR과 알부민뇨가 모두 있는 환자에서 승법적 연관성으로 위험이 증가합니다. 말기 CKD의 심혈관 위험은 극단적이지만, 공중 보건 측면에서 부담은 초기 단계(CKD 1-3기) 질병에 있으며, 이는 전체 인구의 약 4%를 포함하여 전체 인구의 거의 7명 중 1명에게 영향을 미칩니다. 40~59세, 70세 이상은 40% 이상. 따라서 CKD는 일반 인구에서 심혈관 질환의 잠재적으로 중요한 위험 요소입니다. CKD에서 심근경색 및 관상동맥질환의 다른 징후의 위험이 증가하지만 3-5단계에서 심부전 및 심장 돌연사의 발생률이 훨씬 더 많이 증가합니다. 이것은 거의 확실히 심근 질환의 매우 높은 유병률을 반영합니다. 종종 자기 공명 영상을 동반하는 좌심실 비대(LVH) 섬유증의 증거가 2기(GFR 60-89) 및 3기 CKD 환자의 30% 이상 및 신대체 요법 시작 시 환자의 80%에서 나타납니다. 현재까지 이 고위험군에서 약물 요법의 예후적 이점을 조사하기 위한 전향적 임상시험은 최근 발표된 SHARP 임상시험입니다. 이는 심바스타틴 및 에제티미브를 사용한 LDL 저하와 관련된 폐색성 혈관 사건의 감소를 보여주었습니다. 2010년에 발표된 Birmingham CRIB-2 연구(아래 참조)는 spironolactone을 사용한 미네랄로코르티코이드 수용체 차단이 좌심실 질량 및 동맥 경화를 포함하여 강력한 예후 가치의 중간 종료점에 유익한 효과를 발휘한다는 증거를 제공했습니다. 그 작업은 이 응용 프로그램의 기초를 제공합니다.

   만성콩팥병에서 심근 및 혈관질환의 병태생리학

   CKD에서 심혈관 질환의 주요 병리학적 특징은 다음과 같습니다.

   1. 수축기 및 확장기 기능 장애를 동반한 LVH 및 섬유증을 특징으로 하는 심근 질환.
   2. 동맥벽 비후, 경직 및 석회화(동맥경화증).
   3. 관상 동맥 및 말초 동맥 죽상 경화증.

   CKD 환자가 죽상동맥경화증에 걸릴 수 있다는 것은 의심의 여지가 없지만 CKD에서 심혈관계의 주요 병리학적 특징은 심근 질환(소위 요혈성 심근병증)과 동맥경화증으로 인한 동맥 경직입니다. 신장 기능이 저하되면 심혈관계에 악영향을 미칠 수 있는 다양한 이상이 발생합니다. 고혈압, 만성 빈혈, 산화 스트레스, 염증 및 레닌-안지오텐신-알도스테론(RAAS) 및 교감 신경계의 활성화는 모두 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 심근 비대 및 섬유증의 발병에 기여하는 것으로 보입니다.

2. 알도스테론 및 심혈관 질환 심혈관 질환에서 RAAS의 근본적인 역할은 만성 심부전 환자와 관상동맥 질환이 있거나 관상동맥 질환의 위험이 높은 환자에서 사망률 혜택을 보여주는 많은 대규모 ACE 억제제 임상 결과에서 명백합니다. 이러한 유익한 효과는 안지오텐신 II의 여러 부작용을 예방했기 때문입니다. 강력한 증거는 알도스테론이 많은 질병 상태에서 심장 및 혈관 손상의 중요한 중재자일 수도 있음을 시사합니다. 만성 심부전 및 심근경색증을 동반한 심부전 환자를 대상으로 한 임상시험에서 ACE 억제를 포함한 표준 요법에 MRB(spironolactone(RALES) 또는 eplerenone(EPHESUS 및 EMPHASIS))를 추가하면 사망률이 최대 30% 감소했습니다. 원발성 알도스테론증은 대조군 고혈압 인구보다 좌심실 질량이 더 크고 심혈관 질환 위험이 더 높으며 심근 경색 후 환자의 경우 정상 범위 내에서도 혈장 알도스테론 농도가 불리한 예후를 예측합니다. 더 최근에는 관상 동맥 조영술을 받는 피험자에 대한 연구에서 혈장 알도스테론 수치와 전체 및 심혈관 사망률의 독립적인 연관성이 확인되었습니다.

알도스테론의 작용 기전에는 안지오텐신 1 수용체의 상향 조절, 섬유아세포 콜라겐 합성에 대한 직접적인 영향 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 분비 감소가 포함됩니다. MRB 요법의 항섬유화 효과가 가장 중요할 수 있습니다. 심근 경색 후, MRB 요법에 의해 콜라겐 회전율 및 섬유증의 순환 마커가 감소되었고 RALES 연구에서 심근 콜라겐 회전율은 스피로노락톤에 의해 유의하게 감소되었으며 이 지표의 감소는 사망률 혜택과 관련이 있습니다. CKD 2기 및 3기에서 CRIB-2의 데이터는 스피로노락톤이 심근 이완기 기능과 콜라겐 회전율을 향상시키는 것으로 나타났습니다. .

CKD 환자에서 MRB의 사용 비록 ACE 억제제와 ARB가 CKD의 진행을 늦추는 데 있어 다른 혈압 강하제보다 우월한지에 대해 약간의 의구심이 남아 있지만, 이들은 미미한 추가 이점을 제공할 수 있으며 국내 및 국제 지침에서 널리 권장됩니다. 반대로, MRB 약물에 대한 신장 전문의의 전통적인 접근 방식은 질소혈증 및 고칼륨혈증의 위험 때문에 사용을 피하는 것이었습니다. 이러한 회피가 올바르지 않을 수 있는 이론적 및 경험적 이유가 모두 있습니다. 첫째, CKD는 만성 나트륨 과부하와 높은(억제되지 않은) 순환 알도스테론 수치의 비정상적인 조합을 특징으로 합니다. 순환량과 알도스테론 분비 사이의 정상적인 관계가 변경된 것으로 보입니다(알도스테론 탈출). 둘째, ACE 억제제 또는 ARB로 표준 치료를 받는 CKD 환자의 많은 비율에서 알도스테론 '돌파구'가 있어 안지오텐신 II 형성 방지 또는 안지오텐신 수용체 억제에 의한 시스템 억제에도 불구하고 알도스테론 수치가 높습니다. 따라서 CKD 환자는 표준 치료에도 불구하고 높은 수준의 알도스테론에 노출됩니다. 나트륨 과부하에도 불구하고 높은 알도스테론 생산이 계속 발생하는 유일한 다른 일반적인 질병 상태는 만성 심부전으로, MRB 요법은 불리한 심혈관 사건과 총 사망률을 모두 감소시키는 주요 예후 이점이 있습니다.

또한 CKD에서 ACE 억제제에 MRB를 추가하면 신장 기능의 진행성 감소를 늦추어 유익한 효과를 나타낼 수 있다는 증거가 축적되고 있습니다. 동물 실험에서 알도스테론이 신장 손상을 매개할 수 있고 eplerenone과 같은 MRB가 이를 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났습니다. MRB는 아마도 국소(파라크린) 알도스테론 합성의 중요성을 반영하는 CKD의 낮은 알도스테론 모델에서 여전히 효과적입니다. 인간의 경우 소규모 연구에서 ACE 억제제 또는 ARB에 MRB를 추가하면 단백뇨가 감소하고 신장 질환의 진행을 늦출 수 있다고 제안했습니다. 따라서 CKD에서 MRB의 광범위한 사용이 옹호되어 왔으며 심지어 '신장 아스피린'이라고 불리기도 했습니다. 그러나 CRIB-2 시험이 발표되기 전까지 MRB 요법이 CKD 환자의 심혈관계에 잠재적으로 유익한 효과에 대해 거의 관심을 기울이지 않았습니다.

CRIB-2 시험 초기 만성 신장 질환에서 좌심실 종괴 및 대동맥 경직에 대한 Spironolactone의 효과; 무작위 대조 시험 위약 대조 이중 맹검 시험에서 ACE 억제제 또는 ARB로 확립된 치료에 대한 혈압 조절이 양호한 2기 및 3기 CKD 환자 112명(평균 연령 54세)이 스피로노락톤으로 활성 준비 단계에서 치료를 받았습니다. 4주 동안 1일 1회 25mg을 투여한 후 총 40주 동안 스피로노락톤을 계속 투여하거나 일치하는 위약을 투여하도록 무작위 배정되었습니다. 좌심실 질량(심장 자기 공명) 및 동맥 경직도(맥파 속도/분석, 대동맥 확장성)는 치료 시작 전과 치료 40주 후에 측정되었습니다. 위약과 비교하여 spironolactone 사용은 좌심실 질량 및 동맥 경직도(맥파 속도, 증대 지수 및 대동맥 확장성)를 크게 감소시켰습니다. 이 실험은 호평을 받았으며 널리 알려졌습니다. 최근 검토에서 Pitt는 "ACE 억제제 또는 ARB와 함께 MRB를 사용하면 CKD와 관련된 사망률과 이환율이 감소하고 말기 신질환으로의 진행을 예방할 것이라고 조심스럽게 낙관할 수 있습니다. 모든 건강 관리 및 건강 비용 결과와 함께". 따라서 이 오래되고 저렴한 약물은 현재 영국 인구의 eGFR 측정을 통해 1차 진료에서 일상적으로 스크리닝되는 위험 요소인 초기 CKD에서 유해한 심혈관 사건 및 사망률을 감소시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. CRIB-2 시험에서 수축기 혈압이 크게 감소했습니다. 스피로노락톤은 다른 약물에 내성이 있는 경우에도 고혈압 환자에게 효과적인 항고혈압제로 잘 알려져 있습니다. 따라서 spironolactone에서 발생한 동맥 경직도와 좌심실 질량의 개선이 이 효과에 의해 매개되는지 여부를 결정할 필요가 있습니다. 또한, 스피로노락톤의 대규모 임상 시험을 고려하기 전에 스피로노락톤이 신기능 및 혈청 칼륨의 국소 모니터링을 통해 다중 센터 시험 설계에서 안전하게 사용될 수 있음을 입증해야 합니다. 이 연구는 초기 단계의 CKD 환자에서 심혈관 이환율과 사망률을 감소시키는 스피로노락톤의 역할에 대한 결정적인 3상 시험을 수행하는 데 필요한 효능(혈압과 무관함) 및 안전성에 대한 파일럿 데이터를 제공할 것입니다.

모집 및 샘플 크기

이 실험은 2014년 6월에 모집을 시작했으며 2년 동안 350명의 환자를 모집하는 것을 목표로 했습니다. 이 연구는 원래 2017년 2월까지 완료될 예정이었습니다. 그러나 모집률은 예상보다 훨씬 느렸고 2015년 11월까지 이 목표에 도달하는 데 2년이 더 걸릴 것이라는 것이 분명해졌습니다. 이 기간은 허용된 자금보다 길었고 연구 설계를 변경하기로 결정했습니다.

연구의 초기 설계는 좌심실 질량의 변화와 맥파 속도의 변화에 ​​대한 공동 1차 종료점을 사용하는 것이었습니다. 350명 환자의 표본 크기는 p 값이 0.025인 PWV의 차이를 감지하는 데 90%의 검정력을 제공하고 좌심실 질량의 변화를 감지하는 검정력 >90%를 제공하도록 계획되었습니다. 자금 지원 기간 내에 달성할 수 없다는 것이 명백해졌을 때 연구는 좌심실 질량 변화의 단일 끝점을 사용하여 재설계되었습니다. p 값이 0.05이고 검정력이 85%이면 그룹당 63명의 환자가 필요하다고 계산되었습니다. 샘플 크기는 150명의 환자에서 계산되어 15%의 데이터 누락률을 허용했습니다. 이는 자금 지원 기간 내에 달성할 수 있는 더 작은 샘플 크기를 허용했습니다.