Vergelijking van de effecten van spironolacton met chloortalidon op de LV-massa bij patiënten met CKD (SPIRO-CKD)

Achtergrond

1. Chronische nierziekte en hart- en vaatziekten CKD is een belangrijke maar slecht onderkende en onderbehandelde risicofactor voor hart- en vaatziekten. Het kan worden onderverdeeld in 5 stadia op basis van GFR en de aanwezigheid van markers van nierbeschadiging. Fase 3 CKD, het onderwerp van dit voorstel, wordt gedefinieerd door een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van 30-59 ml/min/1,73 m2. Er is een graduele omgekeerde relatie tussen cardiovasculair risico en GFR die onafhankelijk is van leeftijd, geslacht en andere risicofactoren. Er is ook een gradueel verband tussen albuminurie en cardiovasculair risico en bij patiënten met zowel een lage GFR als albuminurie is het risico verhoogd met een multiplicatieve associatie. Hoewel het cardiovasculaire risico van CKD in het eindstadium extreem is, ligt de last voor de volksgezondheid in de ziekte in een vroeg stadium (CKD stadia 1-3), die vaker voorkomt en bijna 1 op de 7 van de gehele bevolking treft, waaronder ongeveer 4% van degenen 40-59 jaar en meer dan 40% van degenen ouder dan 70 jaar. CKD is dus een potentieel belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten in de algemene bevolking. Hoewel de risico's van een hartinfarct en andere uitingen van coronaire hartziekte verhoogd zijn bij CKD, is er een veel grotere toename van de incidentie van hartfalen en plotselinge hartdood in stadia 3-5. Dit is vrijwel zeker een weerspiegeling van de zeer hoge prevalentie van myocardaandoeningen; linkerventrikelhypertrofie (LVH), vaak vergezeld van magnetische resonantiebeeldvorming, bewijs van fibrose is aanwezig bij meer dan 30% van de patiënten met stadium 2 (GFR 60-89) en stadium 3 CKD en bij 80% van de patiënten aan het begin van nierfunctievervangende therapie. Tot op heden is de onlangs gepresenteerde SHARP-studie de enige prospectieve studie die het prognostische voordeel van medicamenteuze behandeling in deze risicogroep onderzoekt. Dit toonde een vermindering aan van occlusieve vasculaire voorvallen geassocieerd met LDL-verlaging met simvastatine en ezetimibe. De Birmingham CRIB-2-studie (zie hieronder) die in 2010 werd gepubliceerd, leverde bewijs dat blokkade van de mineralocorticoïdreceptor met spironolacton gunstige effecten heeft op intermediaire eindpunten met een sterke prognostische waarde, waaronder LV-massa en arteriële stijfheid. Dat werk vormt de basis voor deze toepassing.

   Pathofysiologie van myocard- en vaatziekten bij chronische nierziekte

   De belangrijkste pathologische kenmerken van hart- en vaatziekten bij CKD zijn:

   1. Myocardziekte gekenmerkt door LVH en fibrose vergezeld van systolische en diastolische disfunctie.
   2. Verdikking, verstijving en verkalking van de arteriële wand (arteriosclerose).
   3. Coronaire en perifere arteriële atherosclerose.

   Hoewel er geen twijfel over bestaat dat patiënten met CKD onderhevig zijn aan versnelde atherosclerose, zijn de belangrijkste pathologische kenmerken van het cardiovasculaire systeem bij CKD myocardziekte (zogenaamde uremische cardiomyopathie) en arteriële verstijving als gevolg van arteriosclerose. Naarmate de nierfunctie afneemt, treden er een reeks afwijkingen op die nadelige effecten kunnen hebben op het cardiovasculaire systeem. Hypertensie, chronische bloedarmoede, oxidatieve stress, ontsteking en activering van het renine-angiotensine-aldosteron (RAAS) en het sympathische zenuwstelsel lijken allemaal bij te dragen aan de ontwikkeling van atherosclerose, arteriosclerose en myocardiale hypertrofie en fibrose.

2. Aldosteron en hart- en vaatziekten De fundamentele rol van het RAAS bij hart- en vaatziekten blijkt uit de resultaten van vele grote onderzoeken naar ACE-remmers die mortaliteitsvoordelen aantonen bij patiënten met chronisch hartfalen en bij patiënten met of een hoog risico op coronaire hartziekte. Deze gunstige effecten zijn toegeschreven aan het voorkomen van de meerdere nadelige effecten van angiotensine II. Sterk bewijs suggereert dat aldosteron ook een belangrijke bemiddelaar kan zijn van cardiale en vasculaire schade in veel ziektetoestanden. In onderzoeken met patiënten met chronisch hartfalen en hartfalen die een myocardinfarct compliceren, verminderde de toevoeging van de MRB's - spironolacton (RALES) of eplerenon (EPHESUS en EMPHASIS) - aan standaardtherapie inclusief ACE-remming de mortaliteit met wel 30%. Primair aldosteronisme wordt geassocieerd met een grotere LV-massa en een hoger risico op ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen dan controlepopulaties met hypertensie en bij patiënten na een myocardinfarct voorspelt de plasma-aldosteronconcentratie zelfs binnen het normale bereik een ongunstige prognose. Meer recentelijk bevestigde een studie van proefpersonen die coronaire angiografie ondergingen een onafhankelijk verband tussen plasma-aldosteronspiegels en totale en cardiovasculaire mortaliteit.

De werkingsmechanismen van aldosteron omvatten opwaartse regulatie van angiotensine 1-receptoren en directe effecten op de synthese van fibroblastcollageen, evenals verminderde secretie van matrixmetallo-proteïnase. Een antifibrotisch effect van MRB-therapie kan van groot belang zijn. Na een myocardinfarct werden circulerende markers van collageenturnover en fibrose verminderd door MRB-therapie en in het RALES-onderzoek werd myocardiale collageenturnover significant verminderd door spironolacton en de daling van de marker van deze index was gerelateerd aan het mortaliteitsvoordeel. In CKD-stadia 2 en 3 toonden gegevens van CRIB-2 aan dat spironolacton de diastolische myocardiale functie en collageenomzetting verbetert. .

Gebruik van MRB's bij patiënten met CKD Hoewel er enige twijfel blijft bestaan ​​over de vraag of ACE-remmers en ARB's superieur zijn aan andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen bij het vertragen van de progressie van CKD, kunnen ze een marginaal extra voordeel opleveren en worden ze algemeen aanbevolen in nationale en internationale richtlijnen. Omgekeerd is de traditionele benadering van MRB-geneesmiddelen door nefrologen geweest om het gebruik ervan te vermijden vanwege het risico op azotemie en hyperkaliëmie. Er zijn zowel theoretische als empirische redenen waarom deze vermijding onjuist kan zijn. Ten eerste wordt CKD gekenmerkt door een abnormale combinatie van chronische natriumoverbelasting en hoge (niet-onderdrukte) niveaus van circulerend aldosteron; de normale relatie tussen circulerend volume en aldosteronsecretie lijkt te zijn veranderd (aldosteronontsnapping). Ten tweede is er bij een groot deel van de patiënten met CKD die standaard worden behandeld met ACE-remmers of ARB's, een 'doorbraak' van aldosteron, zodat de aldosteronspiegels hoog zijn ondanks remming van het systeem door preventie van angiotensine II-vorming of remming van angiotensinereceptoren. Zo worden patiënten met CKD ondanks de standaardbehandeling blootgesteld aan hoge niveaus van aldosteron. De enige andere veel voorkomende ziektetoestand waarbij een hoge aldosteronproductie blijft optreden ondanks natriumoverbelasting, is chronisch hartfalen, waarbij MRB-therapie een groot prognostisch voordeel heeft, waardoor zowel ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen als de totale mortaliteit worden verminderd.

Er is ook steeds meer bewijs dat suggereert dat de toevoeging van MRB's aan ACE-remmers bij CKD gunstige effecten zou kunnen hebben door de anderszins progressieve achteruitgang van de nierfunctie te vertragen. Dierproeven hebben aangetoond dat aldosteron nierbeschadiging kan mediëren en dat MRB's zoals eplerenon dit effectief verminderen. MRB's blijven effectief in CKD-modellen met laag aldosterongehalte, wat waarschijnlijk het belang van lokale (paracriene) aldosteronsynthese weerspiegelt. Bij mensen hebben kleine onderzoeken gesuggereerd dat de toevoeging van MRB's aan ACE-remmers of ARB proteïnurie vermindert en de progressie van nierziekte kan vertragen. Daarom is het wijdverbreide gebruik van MRB's bij CKD bepleit en wordt het zelfs 'renale aspirine' genoemd. Tot de publicatie van de CRIB-2-studie was er echter weinig aandacht besteed aan de potentieel gunstige effecten van MRB-therapie op het cardiovasculaire systeem bij patiënten met CKD.

De CRIB-2-studie Het effect van spironolacton op de linkerventrikelmassa en aortastijfheid bij chronische nierziekte in een vroeg stadium; een gerandomiseerde, gecontroleerde studie In een placebogecontroleerde dubbelblinde studie werden 112 patiënten (gemiddelde leeftijd 54 jaar) met stadium 2 en 3 CKD met een goede bloeddrukcontrole op gevestigde behandeling met ACE-remmers of ARB's behandeld in een actieve inloopfase met spironolacton 25 mg eenmaal daags gedurende 4 weken en vervolgens gerandomiseerd om spironolacton voort te zetten of een bijpassende placebo te krijgen gedurende in totaal 40 weken. LV-massa (cardiale magnetische resonantie) en arteriële stijfheid (pulsgolfsnelheid/analyse, aorta-uitrekbaarheid) werden gemeten vóór inloop en na 40 weken behandeling. Vergeleken met placebo resulteerde het gebruik van spironolacton in grote reducties in LV-massa en arteriële stijfheid (pulsgolfsnelheid, augmentatie-index en aorta-uitzetbaarheid). Deze proef is goed ontvangen en er is veel publiciteit over gemaakt. In een recent overzicht verklaarde Pitt dat "we voorzichtig optimistisch kunnen zijn dat het gebruik van een MRB naast een ACE-remmer of een ARB de mortaliteit en morbiditeit geassocieerd met CKD zal verminderen, evenals de progressie ervan naar terminale nierziekte zal voorkomen met alle gevolgen van dien voor de gezondheidszorg en de gezondheidskosten". Dit oude en goedkope medicijn heeft dus het potentieel om ongunstige cardiovasculaire voorvallen en mortaliteit in een vroeg stadium van CKD te verminderen, een risicofactor waarop nu routinematig wordt gescreend in de eerstelijnszorg door meting van eGFR in de bevolking van het Verenigd Koninkrijk. In de CRIB-2-studie was de systolische bloeddruk significant verlaagd; spironolacton wordt algemeen erkend als een effectief antihypertensivum voor patiënten met hypertensie, zelfs wanneer dit resistent is tegen andere geneesmiddelen. Het is daarom noodzakelijk om te bepalen of de verbeteringen in arteriële stijfheid en LV-massa die optraden met spironolacton door dit effect werden gemedieerd. Bovendien moet, voordat een grootschalige klinische proef met spironolacton kan worden overwogen, worden aangetoond dat spironolacton veilig kan worden gebruikt in een multicenter proefopzet met lokale monitoring van de nierfunctie en het serumkalium. Deze studie zal de pilootgegevens opleveren over werkzaamheid (onafhankelijk van bloeddruk) en veiligheid die nodig zijn om een ​​definitief fase III-onderzoek uit te voeren naar de rol van spironolacton bij het verminderen van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met CKD in een vroeg stadium.

Werving en steekproefomvang

De proef begon met rekrutering in juni 2014 en had tot doel 350 patiënten te rekruteren over een periode van 2 jaar. Oorspronkelijk was het de bedoeling dat het onderzoek in februari 2017 voltooid zou zijn. Het rekruteringstempo verliep echter veel trager dan verwacht en in november 2015 werd duidelijk dat het nog 2 jaar zou duren om dit doel te bereiken. Deze periode was langer dan de financiering toestond en er werd besloten om de onderzoeksopzet te wijzigen.

Het aanvankelijke ontwerp van de studie was om een ​​co-primair eindpunt van verandering in LV-massa en verandering in pulsgolfsnelheid te gebruiken. Een steekproef van 350 patiënten was gepland om 90% power te geven om een ​​verschil in PWV te detecteren met een p-waarde van 0,025 en >90% power om een ​​verandering in LV-massa te detecteren. Toen duidelijk werd dat dit niet haalbaar was binnen het gefinancierde tijdsbestek, werd de studie opnieuw ontworpen met behulp van het enkele eindpunt van verandering in LV-massa. Met een p-waarde van 0,05 en een power van 85% werd berekend dat er 63 patiënten per groep nodig zouden zijn. De steekproefomvang werd berekend op 150 patiënten, rekening houdend met een percentage ontbrekende gegevens van 15%. Hierdoor was een kleinere steekproef mogelijk, wat haalbaar was binnen het gefinancierde tijdsbestek.