Porovnání účinků spironolaktonu s chlortalidonem na hmotnost LK u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (SPIRO-CKD)

Pozadí

1. Chronické onemocnění ledvin a kardiovaskulární onemocnění CKD je hlavním, ale málo známým a nedostatečně léčeným rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění. Lze ji kategorizovat do 5 stadií podle GFR a přítomnosti markerů poškození ledvin. Stádium 3 CKD, předmět tohoto návrhu, je definováno rychlostí glomerulární filtrace (GFR) 30-59 ml/min/1,73 m2. Mezi kardiovaskulárním rizikem a GFR existuje odstupňovaný inverzní vztah, který je nezávislý na věku, pohlaví a dalších rizikových faktorech. Existuje také odstupňovaná souvislost mezi albuminurií a kardiovaskulárním rizikem a u pacientů s nízkou GFR i albuminurií je riziko zvýšené s multiplikativní asociací. Zatímco kardiovaskulární riziko konečného stadia CKD je extrémní, z hlediska veřejného zdraví spočívá zátěž v raném stadiu (CKD stadia 1-3) onemocnění, které je častější a postihuje téměř 1 ze 7 celé populace, včetně přibližně 4 % nemocných. ve věku 40-59 let a více než 40 % osob starších 70 let. CKD je tedy potenciálně důležitým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění v běžné populaci. Přestože jsou u CKD zvýšená rizika infarktu myokardu a dalších projevů ischemické choroby srdeční, ve 3.–5. stádiu je mnohem větší nárůst výskytu srdečního selhání a náhlé srdeční smrti. To je téměř jistě odrazem velmi vysoké prevalence onemocnění myokardu; hypertrofie levé komory (LVH), často doprovázená magnetickou rezonancí, důkaz fibrózy je přítomen u více než 30 % pacientů s CKD ve stadiu 2 (GFR 60-89) a ve stadiu 3 a u 80 % pacientů na začátku renální substituční terapie. Dosud jedinou prospektivní studií zkoumající prognostický přínos farmakoterapie u této vysoce rizikové skupiny je nedávno prezentovaná studie SHARP. To ukázalo snížení okluzivních vaskulárních příhod spojených se snížením LDL simvastatinem a ezetimibem. Birminghamská studie CRIB-2 (viz níže) publikovaná v roce 2010 poskytla důkazy o tom, že blokáda mineralokortikoidních receptorů spironolaktonem má příznivé účinky na střední koncové body se silnou prognostickou hodnotou, včetně hmoty LK a arteriální tuhosti. Tato práce poskytuje základ pro tuto aplikaci.

   Patofyziologie onemocnění myokardu a cév u chronického onemocnění ledvin

   Hlavní patologické rysy kardiovaskulárního onemocnění u CKD jsou:

   1. Onemocnění myokardu charakterizované LVH a fibrózou doprovázené systolickou a diastolickou dysfunkcí.
   2. Ztluštění, tuhnutí a kalcifikace arteriální stěny (arterioskleróza).
   3. Ateroskleróza koronárních a periferních tepen.

   Ačkoli není pochyb o tom, že pacienti s CKD podléhají akcelerované ateroskleróze, hlavními patologickými rysy kardiovaskulárního systému u CKD jsou onemocnění myokardu (tzv. uremická kardiomyopatie) a ztuhnutí tepen v důsledku arteriosklerózy. Jak funkce ledvin klesá, objevuje se řada abnormalit, které mohou mít nepříznivé účinky na kardiovaskulární systém. Zdá se, že hypertenze, chronická anémie, oxidační stres, zánět a aktivace renin-angiotensin-aldosteronu (RAAS) a sympatického nervového systému přispívají k rozvoji aterosklerózy, arteriosklerózy a hypertrofie a fibrózy myokardu.

2. Aldosteron a kardiovaskulární onemocnění Základní role RAAS u kardiovaskulárních onemocnění je zřejmá z výsledků mnoha velkých studií s inhibitory ACE, které prokázaly mortalitu u pacientů s chronickým srdečním selháním au pacientů s onemocněním koronárních tepen nebo s vysokým rizikem onemocnění. Tyto příznivé účinky byly připisovány prevenci četných nežádoucích účinků angiotensinu II. Silné důkazy naznačují, že aldosteron může být také důležitým mediátorem poškození srdce a cév u mnoha chorobných stavů. Ve studiích zahrnujících pacienty s chronickým srdečním selháním a srdečním selháním komplikujícím infarkt myokardu snížilo přidání MRB - spironolaktonu (RALES) nebo eplerenonu (EPHESUS a EMPHASIS) - ke standardní léčbě včetně inhibice ACE mortalitu až o 30 %. Primární aldosteronismus je spojen s větší hmotou LK a vyšším rizikem nežádoucích kardiovaskulárních příhod než u kontrolní hypertenzní populace au pacientů po infarktu myokardu předpovídá plazmatická koncentrace aldosteronu i v normálním rozmezí nepříznivou prognózu. Nedávno studie subjektů podstupujících koronarografii potvrdila nezávislou souvislost plazmatických hladin aldosteronu s celkovou a kardiovaskulární mortalitou.

Mechanismy účinku aldosteronu zahrnují upregulaci receptorů angiotenzinu 1 a přímé účinky na syntézu kolagenu fibroblastů a také sníženou sekreci matrix metaloproteinázy. Zásadní význam může mít antifibrotický účinek terapie MRB. Po infarktu myokardu byly cirkulující markery kolagenového obratu a fibrózy sníženy terapií MRB a ve studii RALES byl obrat kolagenu myokardu významně snížen spironolaktonem a pokles markeru tohoto indexu souvisel s benefitem mortality. U CKD stadia 2 a 3 data z CRIB-2 ukázala, že spironolakton zlepšuje diastolickou funkci myokardu a obrat kolagenu. .

Použití MRB u pacientů s CKD I když přetrvávají určité pochybnosti o tom, zda jsou inhibitory ACE a ARB lepší než jiná léčiva snižující krevní tlak při zpomalení progrese CKD, mohou poskytnout marginální extra přínos a jsou široce doporučovány v národních a mezinárodních doporučeních. Naopak tradičním přístupem nefrologů k MRB lékům bylo vyhnout se jejich použití kvůli riziku azotémie a hyperkalémie. Existují teoretické i empirické důvody, proč toto vyhýbání se může být nesprávné. Za prvé, CKD je charakterizována abnormální kombinací chronického přetížení sodíkem a vysokými (nepotlačenými) hladinami cirkulujícího aldosteronu; zdá se, že normální vztah mezi cirkulujícím objemem a sekrecí aldosteronu je změněn (únik aldosteronu). Za druhé, u velké části pacientů s CKD na standardní léčbě ACE inhibitory nebo ARB dochází k „průlomu“ aldosteronu, takže hladiny aldosteronu jsou vysoké navzdory inhibici systému prevencí tvorby angiotenzinu II nebo inhibicí receptorů pro angiotenzin. Pacienti s CKD jsou tedy navzdory standardní léčbě vystaveni vysokým hladinám aldosteronu. Jediným dalším běžným chorobným stavem, ve kterém i nadále dochází k vysoké produkci aldosteronu tváří v tvář přetížení sodíkem, je chronické srdeční selhání, u kterého má terapie MRB hlavní prognostický přínos snižující jak nežádoucí kardiovaskulární příhody, tak celkovou mortalitu.

Také se hromadí důkazy, které naznačují, že přidání MRB k ACE inhibitorům u CKD může mít příznivé účinky zpomalením jinak progresivního poklesu renálních funkcí. Pokusy na zvířatech ukázaly, že aldosteron může zprostředkovat poškození ledvin a že MRB, jako je eplerenon, toto účinně snižují. MRB zůstávají účinné v modelech CKD s nízkým obsahem aldosteronu, což pravděpodobně odráží důležitost lokální (parakrinní) syntézy aldosteronu. U lidí malé studie naznačily, že přidání MRB k ACE inhibitorům nebo ARB snižuje proteinurii a může zpomalit progresi renálního onemocnění. Proto bylo rozšířené používání MRB u CKD obhajováno a bylo dokonce nazýváno „renální aspirin“. Do zveřejnění studie CRIB-2 však byla věnována malá pozornost potenciálně prospěšným účinkům terapie MRB na kardiovaskulární systém u pacientů s CKD.

Studie CRIB-2 Účinek spironolaktonu na hmotu levé komory a ztuhlost aorty u raného stadia chronického onemocnění ledvin; Randomizovaná kontrolovaná studie V placebem kontrolované dvojitě zaslepené studii bylo 112 pacientů (průměrný věk 54 let) s CKD 2. a 3. stádia s dobrou kontrolou krevního tlaku při zavedené léčbě ACE inhibitory nebo ARB léčeno v aktivní zaváděcí fázi spironolaktonem 25 mg jednou denně po dobu 4 týdnů a poté randomizováni k pokračování ve spironolaktonu nebo k užívání odpovídajícího placeba po dobu celkem 40 týdnů. Hmotnost levé komory (kardiální magnetická rezonance) a arteriální tuhost (rychlost/analýza pulzní vlny, roztažitelnost aorty) byly měřeny před zahájením léčby a po 40 týdnech léčby. Ve srovnání s placebem vedlo použití spironolaktonu k velkému snížení hmoty LK a arteriální tuhosti (rychlost pulzní vlny, index augmentace a roztažitelnost aorty). Tento pokus byl dobře přijat a široce propagován. V nedávném přehledu Pitt uvedl, že „můžeme být opatrně optimističtí, že použití MRB vedle ACE inhibitoru nebo ARB sníží mortalitu a morbiditu spojenou s CKD a také zabrání jeho progresi do konečného stadia renálního onemocnění. se všemi jejími zdravotními a zdravotními důsledky“. Tento starý a levný lék má tedy potenciál snižovat nežádoucí kardiovaskulární příhody a mortalitu v časném stadiu CKD, což je rizikový faktor, který je nyní rutinně vyšetřován v primární péči měřením eGFR v populaci Spojeného království. Ve studii CRIB-2 byl systolický krevní tlak významně snížen; spironolakton je dobře znám jako účinná antihypertenzní látka u pacientů s hypertenzí, i když je tato rezistentní vůči jiným lékům. Je proto nutné určit, zda zlepšení arteriální tuhosti a hmoty LK, ke kterému došlo u spironolaktonu, bylo zprostředkováno tímto účinkem. Kromě toho, než bude možné uvažovat o rozsáhlé klinické studii spironolaktonu, je nutné prokázat, že spironolakton lze bezpečně používat v multicentrickém uspořádání studie s lokálním monitorováním renálních funkcí a sérového draslíku. Tato studie poskytne pilotní údaje o účinnosti (nezávisle na krevním tlaku) a bezpečnosti, které jsou nezbytné pro provedení definitivního klinického hodnocení fáze III o úloze spironolaktonu při snižování kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů s časným stadiem CKD.

Nábor a velikost vzorku

Studie zahájila nábor v červnu 2014 a jejím cílem bylo získat 350 pacientů v průběhu 2 let. Studie měla být původně hotová do února 2017. Míra náboru však byla mnohem pomalejší, než se očekávalo, a v listopadu 2015 se ukázalo, že dosažení tohoto cíle bude trvat další 2 roky. Tato doba byla delší, než umožňovaly finanční prostředky, a proto bylo přijato rozhodnutí změnit design studie.

Původním návrhem studie bylo použití koprimárního koncového bodu změny hmoty LK a změny rychlosti pulzní vlny. Velikost vzorku 350 pacientů byla plánována tak, aby poskytla 90% sílu pro detekci rozdílu v PWV s hodnotou p 0,025 a >90% sílu pro detekci změny hmoty LK. Když se ukázalo, že toho nebylo možné ve financovaném časovém rámci dosáhnout, byla studie přepracována s použitím jediného koncového bodu změny hmoty LK. Při hodnotě p 0,05 a síle 85 % bylo vypočteno, že by bylo zapotřebí 63 pacientů na skupinu. Velikost vzorku byla vypočtena pro 150 pacientů, což umožnilo 15% míru chybějících dat. To umožnilo menší velikost vzorku, které bylo možné dosáhnout ve financovaném časovém rámci.