Comparación de los efectos de la espironolactona con la clortalidona sobre la masa del VI en pacientes con ERC (SPIRO-CKD)

Fondo

1. Enfermedad renal crónica y enfermedad cardiovascular La ERC es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular importante pero mal reconocido y poco tratado. Se puede categorizar en hasta 5 etapas según la TFG y la presencia de marcadores de daño renal. La ERC en estadio 3, objeto de esta propuesta, se define por una tasa de filtración glomerular (TFG) de 30-59 ml/min/1,73 m2. Existe una relación inversa graduada entre el riesgo cardiovascular y la TFG que es independiente de la edad, el sexo y otros factores de riesgo. También existe una asociación graduada entre la albuminuria y el riesgo cardiovascular y en pacientes con TFG baja y albuminuria, el riesgo aumenta con una asociación multiplicativa. Si bien el riesgo cardiovascular de la ERC en etapa terminal es extremo, en términos de salud pública la carga reside en la enfermedad en etapa temprana (ERC en etapas 1 a 3), que es más prevalente y afecta a casi 1 de cada 7 de la población total, incluido aproximadamente el 4 % de los de 40-59 años y más del 40% de los mayores de 70 años. Por lo tanto, la ERC es un factor de riesgo potencialmente importante para la enfermedad cardiovascular en la población general. Aunque los riesgos de infarto de miocardio y otras manifestaciones de enfermedad arterial coronaria aumentan en la ERC, hay un aumento mucho mayor en la incidencia de insuficiencia cardíaca y muerte cardíaca súbita en las etapas 3-5. Es casi seguro que esto es un reflejo de la muy alta prevalencia de enfermedad miocárdica; La hipertrofia ventricular izquierda (HVI), a menudo acompañada de evidencia de fibrosis por resonancia magnética, está presente en más del 30 % de los pacientes con ERC en estadio 2 (TFG 60-89) y estadio 3 y en el 80 % de los pacientes al inicio de la terapia de reemplazo renal. Hasta la fecha, el único ensayo prospectivo que examina el beneficio pronóstico de la terapia farmacológica en este grupo de alto riesgo es el ensayo SHARP presentado recientemente. Esto mostró una reducción en los eventos vasculares oclusivos asociados con la reducción de LDL con simvastatina y ezetimiba. El estudio CRIB-2 de Birmingham (ver a continuación) publicado en 2010 proporcionó evidencia de que el bloqueo de los receptores de mineralocorticoides con espironolactona ejerce efectos beneficiosos sobre los puntos finales intermedios de gran valor pronóstico, incluida la masa del VI y la rigidez arterial. Ese trabajo proporciona la base para esta aplicación.

   Fisiopatología de la enfermedad miocárdica y vascular en la enfermedad renal crónica

   Las principales características patológicas de la enfermedad cardiovascular en la ERC son:

   1. Enfermedad miocárdica caracterizada por HVI y fibrosis acompañada de disfunción sistólica y diastólica.
   2. Engrosamiento, rigidez y calcificación de la pared arterial (arteriosclerosis).
   3. Aterosclerosis de las arterias coronarias y periféricas.

   Aunque no hay duda de que los pacientes con CKD están sujetos a aterosclerosis acelerada, las principales características patológicas del sistema cardiovascular en CKD son la enfermedad del miocardio (llamada miocardiopatía urémica) y la rigidez arterial debido a la arteriosclerosis. A medida que disminuye la función renal, se produce una serie de anomalías que pueden ejercer efectos adversos sobre el sistema cardiovascular. La hipertensión, la anemia crónica, el estrés oxidativo, la inflamación y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y del sistema nervioso simpático parecen contribuir al desarrollo de la aterosclerosis, la arteriosclerosis y la hipertrofia y fibrosis del miocardio.

2. Aldosterona y enfermedad cardiovascular El papel fundamental del RAAS en la enfermedad cardiovascular es evidente a partir de los resultados de muchos ensayos grandes de inhibidores de la ACE que muestran un beneficio en la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y en aquellos con enfermedad de las arterias coronarias o con alto riesgo de padecerla. Estos efectos beneficiosos se han atribuido a la prevención de los múltiples efectos adversos de la angiotensina II. Una fuerte evidencia sugiere que la aldosterona también puede ser un mediador importante del daño cardíaco y vascular en muchos estados de enfermedad. En ensayos en los que participaron pacientes con insuficiencia cardíaca crónica e insuficiencia cardíaca que complicaba un infarto de miocardio, la adición de BMR (espironolactona (RALES) o eplerenona (EPHESUS y EMPHASIS)) a la terapia estándar, incluida la inhibición de la ECA, redujo la mortalidad hasta en un 30 %. El aldosteronismo primario se asocia con una mayor masa del VI y un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos que las poblaciones hipertensas de control y en pacientes después de un infarto de miocardio, la concentración plasmática de aldosterona, incluso dentro del rango normal, predice un pronóstico adverso. Más recientemente, un estudio de sujetos sometidos a angiografía coronaria confirmó una asociación independiente de los niveles de aldosterona en plasma con la mortalidad total y cardiovascular.

Los mecanismos de acción de la aldosterona incluyen la regulación positiva de los receptores de angiotensina 1 y los efectos directos sobre la síntesis de colágeno de fibroblastos, así como la disminución de la secreción de metaloproteinasas de la matriz. Un efecto antifibrótico de la terapia con MRB puede ser de gran importancia. Después del infarto de miocardio, los marcadores circulantes de recambio de colágeno y fibrosis se redujeron con la terapia con MRB y en el estudio RALES, el recambio de colágeno miocárdico se redujo significativamente con espironolactona y la caída en el marcador de este índice se relacionó con el beneficio de mortalidad. En los estadios 2 y 3 de la ERC, los datos del CRIB-2 mostraron que la espironolactona mejora la función diastólica del miocardio y el recambio de colágeno. .

Uso de BMR en pacientes con ERC Aunque quedan algunas dudas sobre si los inhibidores de la ECA y los ARB son superiores a otros medicamentos para reducir la presión arterial en la desaceleración de la progresión de la ERC, pueden proporcionar un beneficio adicional marginal y se recomiendan ampliamente en las guías nacionales e internacionales. Por el contrario, el enfoque tradicional de los nefrólogos hacia los fármacos BMR ha sido evitar su uso debido al riesgo de azotemia e hiperpotasemia. Hay razones tanto teóricas como empíricas por las que esta evitación puede ser incorrecta. En primer lugar, la ERC se caracteriza por una combinación anormal de sobrecarga crónica de sodio y niveles elevados (no suprimidos) de aldosterona circulante; la relación normal entre el volumen circulante y la secreción de aldosterona parece estar alterada (escape de aldosterona). En segundo lugar, en una gran proporción de pacientes con ERC en tratamiento estándar con inhibidores de la ECA o ARB, hay un "avance" de aldosterona, de modo que los niveles de aldosterona son altos a pesar de la inhibición del sistema por la prevención de la formación de angiotensina II o la inhibición de los receptores de angiotensina. Por lo tanto, los pacientes con ERC están expuestos a altos niveles de aldosterona a pesar del tratamiento estándar. El único otro estado de enfermedad común en el que continúa produciéndose una producción alta de aldosterona frente a la sobrecarga de sodio es la insuficiencia cardíaca crónica en la que la terapia con MRB tiene un beneficio pronóstico importante al reducir tanto los eventos cardiovasculares adversos como la mortalidad total.

También hay evidencia acumulada que sugiere que la adición de BMR a los inhibidores de la ECA en la ERC podría tener efectos beneficiosos al ralentizar la disminución progresiva de la función renal. Los experimentos con animales han demostrado que la aldosterona puede mediar en la lesión renal y que los MRB como la eplerenona la reducen eficazmente. Los MRB siguen siendo efectivos en modelos de ERC con niveles bajos de aldosterona, lo que probablemente refleja la importancia de la síntesis de aldosterona local (paracrina). En humanos, estudios pequeños han sugerido que la adición de BMR a los inhibidores de la ECA o BRA reduce la proteinuria y puede retrasar la progresión de la enfermedad renal. Por lo tanto, se ha defendido el uso generalizado de BMR en la ERC e incluso se ha denominado "aspirina renal". Sin embargo, hasta la publicación del ensayo CRIB-2, se había prestado poca atención a los efectos potencialmente beneficiosos de la terapia con MRB en el sistema cardiovascular en pacientes con ERC.

El ensayo CRIB-2 El efecto de la espironolactona sobre la masa ventricular izquierda y la rigidez aórtica en la enfermedad renal crónica en etapa temprana; a Ensayo controlado aleatorizado En un ensayo doble ciego controlado con placebo, 112 pacientes (edad media 54 años) con ERC en estadio 2 y 3 con buen control de la presión arterial en tratamiento establecido con inhibidores de la ECA o ARB fueron tratados en una fase de preinclusión activa con espironolactona 25 mg una vez al día durante 4 semanas y luego se aleatorizó para continuar con la espironolactona o para recibir un placebo correspondiente durante un total de 40 semanas. La masa del VI (resonancia magnética cardiaca) y la rigidez arterial (velocidad/análisis de la onda del pulso, distensibilidad aórtica) se midieron antes del inicio y después de 40 semanas de tratamiento. En comparación con el placebo, el uso de espironolactona resultó en grandes reducciones en la masa del VI y la rigidez arterial (velocidad de la onda del pulso, índice de aumento y distensibilidad aórtica). Este ensayo ha sido bien recibido y ampliamente publicitado. En una revisión reciente, Pitt afirmó que "podemos ser cautelosamente optimistas de que el uso de un MRB además de un inhibidor de la ECA o un ARB reducirá la mortalidad y la morbilidad asociadas con la ERC, así como también evitará su progresión a enfermedad renal en etapa terminal con todas sus consecuencias sanitarias y de costes sanitarios". Por lo tanto, este fármaco antiguo y de bajo costo tiene el potencial de reducir los eventos cardiovasculares adversos y la mortalidad en la ERC en etapa temprana, un factor de riesgo que ahora se detecta de forma rutinaria en la atención primaria mediante la medición de la eGFR en la población del Reino Unido. En el ensayo CRIB-2, la presión arterial sistólica se redujo significativamente; La espironolactona es bien reconocida como un agente antihipertensivo eficaz para pacientes con hipertensión, incluso cuando es resistente a otros fármacos. Por lo tanto, es necesario determinar si las mejoras en la rigidez arterial y la masa del VI que se produjeron con la espironolactona estuvieron mediadas por este efecto. Además, antes de poder contemplar un ensayo clínico a gran escala de espironolactona, es necesario demostrar que la espironolactona se puede utilizar de forma segura en un diseño de ensayo multicéntrico con monitorización local de la función renal y el potasio sérico. Este estudio proporcionará los datos piloto sobre la eficacia (independiente de la presión arterial) y la seguridad que son necesarios para llevar a cabo un ensayo de fase III definitivo sobre el papel de la espironolactona en la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con ERC en estadio temprano.

Reclutamiento y tamaño de la muestra

El ensayo comenzó el reclutamiento en junio de 2014 y tenía como objetivo reclutar 350 pacientes durante un período de 2 años. Originalmente, se planeó que el estudio estuviera completo en febrero de 2017. Sin embargo, la tasa de contratación fue mucho más lenta de lo previsto y en noviembre de 2015 se hizo evidente que se necesitarían dos años más para alcanzar este objetivo. Este período de tiempo fue mayor que el permitido por la financiación y se tomó la decisión de cambiar el diseño del estudio.

El diseño inicial del estudio fue utilizar un punto final coprimario de cambio en la masa del VI y cambio en la velocidad de la onda del pulso. Se planificó un tamaño de muestra de 350 pacientes para dar un poder del 90 % para detectar una diferencia en la VOP con un valor de p de 0,025 y un poder >90 % para detectar un cambio en la masa del VI. Cuando se hizo evidente que no se podía lograr dentro del marco de tiempo financiado, se rediseñó el estudio utilizando el punto final único de cambio en la masa del VI. Con un valor de p de 0,05 y una potencia del 85%, se calculó que serían necesarios 63 pacientes por grupo. El tamaño de la muestra se calculó en 150 pacientes, lo que permitió una tasa del 15 % de datos faltantes. Esto permitió un tamaño de muestra más pequeño que se pudo lograr dentro del marco de tiempo financiado.