Сравнение эффектов спиронолактона и хлорталидона на массу ЛЖ у пациентов с ХБП (SPIRO-CKD)

Задний план

1. Хроническая болезнь почек и сердечно-сосудистые заболевания ХБП являются основным, но плохо распознаваемым и недооцениваемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Его можно разделить на 5 стадий в зависимости от СКФ и наличия маркеров поражения почек. Стадия 3 ХБП, являющаяся предметом данного предложения, определяется скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 30–59 мл/мин/1,73 м2. Существует градуированная обратная связь между риском сердечно-сосудистых заболеваний и СКФ, которая не зависит от возраста, пола и других факторов риска. Существует также градуированная связь между альбуминурией и сердечно-сосудистым риском, и у пациентов с низкой СКФ и альбуминурией риск увеличивается при мультипликативной связи. В то время как сердечно-сосудистый риск терминальной стадии ХБП является экстремальным, с точки зрения общественного здравоохранения бремя приходится на раннюю стадию (ХБП стадии 1-3), которая более распространена, поражая почти 1 из 7 всего населения, в том числе примерно 4% в возрасте 40-59 лет и более 40% лиц старше 70 лет. Таким образом, ХБП является потенциально важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции. Хотя риски инфаркта миокарда и других проявлений ИБС повышены при ХБП, гораздо больше возрастает частота сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти при 3-5 стадиях. Это почти наверняка является отражением очень высокой распространенности заболеваний миокарда; гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), часто сопровождаемая магнитно-резонансной томографией, свидетельствует о фиброзе более чем у 30% пациентов со 2-й стадией (СКФ 60-89) и 3-й стадией ХБП и у 80% пациентов в начале заместительной почечной терапии. На сегодняшний день единственным проспективным исследованием прогностической пользы медикаментозной терапии в этой группе высокого риска является недавно представленное исследование SHARP. Это показало снижение окклюзионных сосудистых событий, связанных со снижением уровня ЛПНП, при применении симвастатина и эзетимиба. Исследование Birmingham CRIB-2 (см. ниже), опубликованное в 2010 г., предоставило доказательства того, что блокада минералокортикоидных рецепторов спиронолактоном оказывает положительное влияние на промежуточные конечные точки, имеющие сильное прогностическое значение, включая массу ЛЖ и жесткость артерий. Эта работа обеспечивает основу для этого приложения.

   Патофизиология поражения миокарда и сосудов при хронической болезни почек

   Основными патологическими признаками сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП являются:

   1. Заболевание миокарда, характеризующееся ГЛЖ и фиброзом, сопровождающееся систолической и диастолической дисфункцией.
   2. Утолщение артериальной стенки, ее жесткость и кальцификация (артериосклероз).
   3. Атеросклероз коронарных и периферических артерий.

   Хотя нет никаких сомнений в том, что пациенты с ХБП подвержены ускоренному развитию атеросклероза, основными патологическими особенностями сердечно-сосудистой системы при ХБП являются поражение миокарда (так называемая уремическая кардиомиопатия) и повышение жесткости артерий вследствие атеросклероза. По мере снижения функции почек возникает ряд аномалий, которые могут оказывать неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Гипертензия, хроническая анемия, окислительный стресс, воспаление и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатической нервной системы, по-видимому, способствуют развитию атеросклероза, артериосклероза, гипертрофии и фиброза миокарда.

2. Альдостерон и сердечно-сосудистые заболевания Фундаментальная роль РААС в развитии сердечно-сосудистых заболеваний очевидна из результатов многих крупных исследований ингибиторов АПФ, показывающих снижение смертности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и у пациентов с ишемической болезнью сердца или с высоким риском ее развития. Эти положительные эффекты объясняются предотвращением множественных побочных эффектов ангиотензина II. Убедительные данные свидетельствуют о том, что альдостерон также может быть важным медиатором повреждения сердца и сосудов при многих болезненных состояниях. В исследованиях с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сердечной недостаточностью, осложняющей инфаркт миокарда, добавление MRB — спиронолактона (RALES) или эплеренона (EPHESUS и EMPHASIS) — к стандартной терапии, включая ингибирование АПФ, снижало смертность до 30%. Первичный альдостеронизм связан с большей массой ЛЖ и более высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, чем в контрольной популяции гипертоников, а у пациентов после инфаркта миокарда концентрация альдостерона в плазме даже в пределах нормального диапазона предсказывает неблагоприятный прогноз. Совсем недавно исследование пациентов, перенесших коронарографию, подтвердило независимую связь уровней альдостерона в плазме с общей и сердечно-сосудистой смертностью.

Механизмы действия альдостерона включают активацию рецепторов ангиотензина 1 и прямое влияние на синтез коллагена фибробластами, а также снижение секреции матриксных металлопротеиназ. Антифибротический эффект терапии MRB может иметь большое значение. После инфаркта миокарда циркулирующие маркеры обмена коллагена и фиброза были снижены с помощью терапии MRB, а в исследовании RALES метаболизм коллагена в миокарде был значительно снижен с помощью спиронолактона, и падение маркера этого индекса было связано со снижением смертности. Данные исследования CRIB-2 показали, что при ХБП 2-й и 3-й стадий спиронолактон улучшает диастолическую функцию миокарда и метаболизм коллагена. .

Использование MRB у пациентов с ХБП Хотя остаются некоторые сомнения относительно того, превосходят ли ингибиторы АПФ и БРА другие антигипертензивные препараты в замедлении прогрессирования ХБП, они могут давать незначительную дополнительную пользу и широко рекомендуются в национальных и международных руководствах. И наоборот, традиционный подход нефрологов к препаратам MRB заключается в том, чтобы избегать их использования из-за риска азотемии и гиперкалиемии. Существуют как теоретические, так и эмпирические причины, по которым такое избегание может быть неправильным. Во-первых, ХБП характеризуется патологическим сочетанием хронической перегрузки натрием и высоких (неподавленных) уровней циркулирующего альдостерона; нормальная взаимосвязь между объемом циркулирующей крови и секрецией альдостерона, по-видимому, изменена (ускользание альдостерона). Во-вторых, у значительной части пациентов с ХБП, получающих стандартное лечение ингибиторами АПФ или БРА, происходит «прорыв» альдостерона, так что уровни альдостерона остаются высокими, несмотря на ингибирование системы за счет предотвращения образования ангиотензина II или ингибирования рецепторов ангиотензина. Таким образом, пациенты с ХБП подвергаются воздействию высоких уровней альдостерона, несмотря на стандартное лечение. Единственным другим распространенным болезненным состоянием, при котором высокая продукция альдостерона продолжает возникать на фоне перегрузки натрием, является хроническая сердечная недостаточность, при которой терапия MRB имеет большое прогностическое преимущество, снижая как неблагоприятные сердечно-сосудистые события, так и общую смертность.

Также накапливаются данные, свидетельствующие о том, что добавление MRB к ингибиторам АПФ при ХБП может иметь положительный эффект, замедляя прогрессирующее снижение почечной функции. Эксперименты на животных показали, что альдостерон может опосредовать повреждение почек и что MRB, такие как эплеренон, эффективно уменьшают это. MRB остаются эффективными в моделях ХБП с низким уровнем альдостерона, что, вероятно, отражает важность местного (паракринного) синтеза альдостерона. Небольшие исследования у людей показали, что добавление MRB к ингибиторам АПФ или БРА уменьшает протеинурию и может замедлить прогрессирование почечной недостаточности. Таким образом, широкое использование MRB при ХБП было рекомендовано и даже получило название «почечный аспирин». Однако до публикации исследования CRIB-2 мало внимания уделялось потенциально полезным эффектам терапии MRB на сердечно-сосудистую систему у пациентов с ХБП.

Исследование CRIB-2 Влияние спиронолактона на массу левого желудочка и жесткость аорты при хронической болезни почек на ранней стадии; Рандомизированное контролируемое исследование. В плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании 112 пациентов (средний возраст 54 года) с ХБП 2 и 3 стадии с хорошим контролем артериального давления на фоне установленного лечения ингибиторами АПФ или БРА получали спиронолактон в активной вводной фазе. 25 мг один раз в день в течение 4 недель, а затем рандомизировали для продолжения приема спиронолактона или для получения соответствующего плацебо в течение 40 недель. Массу ЛЖ (магнитно-резонансная томография сердца) и жесткость артерий (скорость пульсовой волны/анализ, растяжимость аорты) измеряли до запуска и через 40 недель лечения. По сравнению с плацебо применение спиронолактона приводило к значительному снижению массы ЛЖ и жесткости артерий (скорости пульсовой волны, индекса аугментации и растяжимости аорты). Это испытание было хорошо встречено и получило широкую огласку. В недавнем обзоре Питт заявил, что «мы можем с осторожным оптимизмом смотреть на то, что использование MRB в дополнение к ингибитору АПФ или БРА снизит смертность и заболеваемость, связанные с ХБП, а также предотвратит ее прогрессирование до терминальной стадии почечной недостаточности». со всеми вытекающими отсюда последствиями для здравоохранения и затрат на здравоохранение». Таким образом, этот старый и недорогой препарат обладает потенциалом для снижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности на ранних стадиях ХБП, фактора риска, который в настоящее время регулярно проверяется в первичной медико-санитарной помощи путем измерения рСКФ в популяции Соединенного Королевства. В исследовании CRIB-2 систолическое артериальное давление было значительно снижено; Спиронолактон хорошо зарекомендовал себя как эффективное антигипертензивное средство для пациентов с гипертензией, даже если она устойчива к другим препаратам. Поэтому необходимо определить, были ли улучшения жесткости артерий и массы левого желудочка, которые наблюдались при приеме спиронолактона, опосредованы этим эффектом. Кроме того, прежде чем можно будет рассматривать крупномасштабное клиническое исследование спиронолактона, необходимо продемонстрировать, что спиронолактон можно безопасно использовать в многоцентровом исследовании с локальным мониторингом функции почек и уровня калия в сыворотке. Это исследование предоставит пилотные данные об эффективности (независимо от артериального давления) и безопасности, которые необходимы для проведения окончательного исследования III фазы роли спиронолактона в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с ранней стадией ХБП.

Набор и размер выборки

Набор в исследование начался в июне 2014 г., и его целью было набрать 350 пациентов в течение 2-летнего периода. Первоначально исследование планировалось завершить к февралю 2017 года. Однако скорость найма была намного ниже, чем предполагалось, и к ноябрю 2015 года стало очевидно, что для достижения этой цели потребуется еще 2 года. Этот период времени был больше, чем позволяло финансирование, и было принято решение изменить дизайн исследования.

Первоначальный план исследования заключался в использовании в качестве первичной конечной точки изменения массы ЛЖ и изменения скорости пульсовой волны. Планировалось, что размер выборки из 350 пациентов даст мощность 90% для обнаружения разницы в PWV со значением p 0,025 и мощность >90% для обнаружения изменения массы ЛЖ. Когда стало очевидно, что это недостижимо в рамках финансируемых временных рамок, исследование было перепланировано с использованием единственной конечной точки изменения массы ЛЖ. При значении р 0,05 и мощности 85% было подсчитано, что потребуется 63 пациента на группу. Размер выборки был рассчитан на 150 пациентов с учетом 15%-го процента отсутствующих данных. Это позволило уменьшить размер выборки, что было достижимо в течение финансируемого периода времени.