Sammenligning af virkningerne af spironolacton med chlortalidon på LV-masse hos patienter med CKD (SPIRO-CKD)

Baggrund

1. Kronisk nyresygdom og hjerte-kar-sygdom CKD er en stor, men dårligt anerkendt og underbehandlet risikofaktor for hjerte-kar-sygdom. Det kan kategoriseres i 5 stadier i henhold til GFR og tilstedeværelsen af ​​markører for nyreskade. Fase 3 CKD, emnet for dette forslag, er defineret ved en glomerulær filtrationshastighed (GFR) på 30-59 ml/min/1,73m2. Der er et graderet omvendt forhold mellem kardiovaskulær risiko og GFR, som er uafhængig af alder, køn og andre risikofaktorer. Der er også en gradueret sammenhæng mellem albuminuri og kardiovaskulær risiko, og hos patienter med både lav GFR og albuminuri er risikoen øget med en multiplikativ sammenhæng. Mens den kardiovaskulære risiko for CKD i slutstadiet er ekstrem, ligger byrden i folkesundhedsmæssig henseende i den tidlige sygdom (CKD trin 1-3), som er mere udbredt og rammer næsten 1 ud af 7 af hele befolkningen, inklusive ca. 4 % af disse. i alderen 40-59 år og mere end 40 % af dem over 70 år. CKD er således en potentielt vigtig risikofaktor for hjertekarsygdomme i den generelle befolkning. Selvom risikoen for myokardieinfarkt og andre manifestationer af koronararteriesygdom er øget ved CKD, er der en meget større stigning i forekomsten af ​​hjertesvigt og pludselig hjertedød i trin 3-5. Dette er næsten helt sikkert en afspejling af den meget høje forekomst af myokardiesygdom; venstre ventrikulær hypertrofi (LVH) ofte ledsaget af magnetisk resonansbilleddannelse tegn på fibrose er til stede hos over 30 % af patienterne med stadium 2 (GFR 60-89) og stadium 3 CKD og hos 80 % af patienterne ved starten af ​​nyresubstitutionsterapi. Til dato er det eneste prospektive forsøg, der undersøger den prognostiske fordel ved lægemiddelbehandling i denne højrisikogruppe, det nyligt præsenterede SHARP-forsøg. Dette viste en reduktion i okklusive vaskulære hændelser forbundet med LDL-sænkning med simvastatin og ezetimib. Birmingham CRIB-2-undersøgelsen (se nedenfor) offentliggjort i 2010 gav bevis for, at mineralocorticoid-receptorblokade med spironolacton udøver gavnlige effekter på mellemliggende endepunkter med stærk prognostisk værdi, herunder LV-masse og arteriel stivhed. Det arbejde danner grundlaget for denne ansøgning.

   Patofysiologi af myokardie- og karsygdomme ved kronisk nyresygdom

   De vigtigste patologiske træk ved kardiovaskulær sygdom ved CKD er:

   1. Myokardiesygdom karakteriseret ved LVH og fibrose ledsaget af systolisk og diastolisk dysfunktion.
   2. Arteriel vægfortykkelse, afstivning og forkalkning (arteriosklerose).
   3. Koronar og perifer arterie aterosklerose.

   Selvom der ikke er nogen tvivl om, at patienter med CKD er udsat for accelereret aterosklerose, er de vigtigste patologiske træk ved det kardiovaskulære system ved CKD myokardiesygdom (såkaldt uræmisk kardiomyopati) og arteriel stivning på grund af arteriosklerose. Efterhånden som nyrefunktionen falder, opstår der en række abnormiteter, som kan have negative virkninger på det kardiovaskulære system. Hypertension, kronisk anæmi, oxidativt stress, inflammation og aktivering af renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) og sympatiske nervesystemer synes alle at bidrage til udviklingen af ​​åreforkalkning, arteriosklerose og myokardiehypertrofi og fibrose.

2. Aldosteron og kardiovaskulær sygdom Den grundlæggende rolle for RAAS i kardiovaskulær sygdom fremgår af resultaterne af mange store ACE-hæmmerforsøg, der viser fordele ved dødelighed hos patienter med kronisk hjertesvigt og hos dem med eller med høj risiko for koronararteriesygdom. Disse gavnlige virkninger er blevet tilskrevet forebyggelse af de multiple bivirkninger af angiotensin II. Stærke beviser tyder på, at aldosteron også kan være en vigtig mediator af hjerte- og karskader i mange sygdomstilstande. I forsøg, der involverede patienter med kronisk hjertesvigt og hjertesvigt, der komplicerer myokardieinfarkt, reducerede tilføjelsen af ​​MRB'er - spironolacton (RALES) eller eplerenon (EPHESUS og EMPHASIS) - til standardbehandling inklusive ACE-hæmning dødeligheden med op til 30 %. Primær aldosteronisme er forbundet med en større LV-masse og højere risiko for uønskede kardiovaskulære hændelser end kontrolhypertensive populationer, og hos patienter efter myokardieinfarkt forudsiger plasmaaldosteronkoncentrationen selv inden for det normale område en ugunstig prognose. For nylig bekræftede en undersøgelse af personer, der gennemgår koronar angiografi, en uafhængig sammenhæng mellem plasmaaldosteronniveauer og total og kardiovaskulær dødelighed.

Virkningsmekanismerne for aldosteron omfatter opregulering af angiotensin 1-receptorer og direkte effekter på fibroblastkollagensyntese samt nedsat matrixmetallo-proteinasesekretion. En anti-fibrotisk effekt af MRB-behandling kan være af stor betydning. Efter myokardieinfarkt blev cirkulerende markører for kollagenomsætning og fibrose reduceret ved MRB-behandling, og i RALES-undersøgelsen blev myokardiekollagenomsætningen signifikant reduceret af spironolacton, og faldet i markøren for dette indeks var relateret til dødelighedsfordelen. I CKD-stadier 2 og 3 viste data fra CRIB-2, at spironolacton forbedrer myokardial diastolisk funktion og kollagenomsætning. .

Brug af MRB'er hos patienter med CKD Selvom der stadig er nogen tvivl om, hvorvidt ACE-hæmmere og ARB'er er overlegne i forhold til andre blodtrykssænkende lægemidler til at bremse udviklingen af ​​CKD, kan de give marginal ekstra fordele og anbefales bredt i nationale og internationale retningslinjer. Omvendt har nefrologers traditionelle tilgang til MRB-lægemidler været at undgå deres brug på grund af risikoen for azotæmi og hyperkaliæmi. Der er både teoretiske og empiriske grunde til, at denne undgåelse kan være forkert. For det første er CKD karakteriseret ved en unormal kombination af kronisk natriumoverbelastning og høje (ikke-undertrykte) niveauer af cirkulerende aldosteron; det normale forhold mellem cirkulerende volumen og aldosteronsekretion ser ud til at være ændret (aldosteronudslip). For det andet er der hos en stor del af patienter med CKD i standardbehandling med ACE-hæmmere eller ARB'er aldosteron 'gennembrud', så aldosteronniveauet er højt på trods af hæmning af systemet ved forebyggelse af angiotensin II-dannelse eller hæmning af angiotensin-receptorer. Patienter med CKD udsættes således for høje niveauer af aldosteron på trods af standardbehandling. Den eneste anden almindelige sygdomstilstand, hvor høj aldosteronproduktion fortsætter med at forekomme i lyset af natriumoverbelastning, er kronisk hjertesvigt, hvor MRB-behandling er af stor prognostisk fordel, hvilket reducerer både uønskede kardiovaskulære hændelser og total dødelighed.

Der er også akkumulerende beviser, der tyder på, at tilføjelse af MRB'er til ACE-hæmmere ved CKD kan have gavnlige virkninger ved at bremse det ellers progressive fald i nyrefunktionen. Dyreforsøg har vist, at aldosteron kan mediere nyreskade, og at MRB'er som eplerenon effektivt reducerer dette. MRB'er forbliver effektive i modeller med lavt aldosteron af kronisk nyresygdom, hvilket sandsynligvis afspejler vigtigheden af ​​lokal (parakrin) aldosteronsyntese. Hos mennesker har små undersøgelser antydet, at tilsætning af MRB'er til ACE-hæmmere eller ARB reducerer proteinuri og kan bremse udviklingen af ​​nyresygdom. Således er den udbredte brug af MRB'er ved CKD blevet anbefalet og er endda blevet betegnet som 'renal aspirin'. Indtil offentliggørelsen af ​​CRIB-2-studiet var der imidlertid kun blevet ringet opmærksomhed på de potentielt gavnlige virkninger af MRB-behandling på det kardiovaskulære system hos patienter med kronisk nyreinsufficiens.

CRIB-2-forsøget Effekten af ​​spironolacton på venstre ventrikelmasse og aorta-stivhed i tidligt stadie af kronisk nyresygdom; et randomiseret kontrolleret forsøg I et placebokontrolleret dobbeltblindt forsøg blev 112 patienter (gennemsnitsalder 54 år) med stadium 2 og 3 CKD med god blodtrykskontrol på etableret behandling med ACE-hæmmere eller ARB'er behandlet i en aktiv indkøringsfase med spironolacton 25 mg én gang dagligt i 4 uger og derefter randomiseret til at fortsætte med spironolacton eller til at modtage en matchende placebo i i alt 40 uger. LV-masse (hjertemagnetisk resonans) og arteriel stivhed (pulsbølgehastighed/analyse, aortadistenibilitet) blev målt før indkøring og efter 40 ugers behandling. Sammenlignet med placebo resulterede brugen af ​​spironolacton i store reduktioner i LV-masse og arteriel stivhed (pulsbølgehastighed, augmentationsindeks og aortadistenibilitet). Denne retssag er blevet godt modtaget og bredt omtalt. I en nylig gennemgang udtalte Pitt, at "vi kan være forsigtigt optimistiske, at brug af en MRB ud over en ACE-hæmmer eller en ARB vil reducere dødeligheden og sygeligheden forbundet med CKD, samt forhindre dens progression til slutstadiet af nyresygdom. med alle dets sundheds- og sundhedsmæssige konsekvenser". Dette gamle og billige lægemiddel har således potentialet til at reducere uønskede kardiovaskulære hændelser og dødelighed i tidlig stadium af CKD, en risikofaktor, der nu screenes for rutinemæssigt i primærpleje ved måling af eGFR i den britiske befolkning. I CRIB-2 forsøget blev det systoliske blodtryk signifikant reduceret; spironolacton er velkendt som et effektivt antihypertensivt middel til patienter med hypertension, selv når dette er resistent over for andre lægemidler. Det er derfor nødvendigt at bestemme, om de forbedringer i arteriel stivhed og LV-masse, der opstod med spironolacton, blev medieret af denne effekt. Ydermere, før et stort klinisk forsøg med spironolacton kan overvejes, er det nødvendigt at demonstrere, at spironolacton kan anvendes sikkert i et multicenterforsøgsdesign med lokal overvågning af nyrefunktionen og serumkalium. Denne undersøgelse vil give pilotdata om effektivitet (uafhængig af blodtryk) og sikkerhed, som er nødvendige for at gennemføre et endeligt fase III-forsøg af spironolactons rolle i reduktion af kardiovaskulær morbiditet og dødelighed hos patienter med CKD i et tidligt stadium.

Rekruttering og stikprøvestørrelse

Forsøget startede rekruttering i juni 2014 og havde til formål at rekruttere 350 patienter over en 2-årig periode. Undersøgelsen var oprindeligt planlagt til at være færdig i februar 2017. Rekrutteringshastigheden var dog meget langsommere end forventet, og det blev klart i november 2015, at det ville tage yderligere 2 år at nå dette mål. Denne periode var længere end finansieringen tillod, og det blev besluttet at ændre undersøgelsens design.

Det oprindelige design af undersøgelsen var at bruge et co-primært slutpunkt for ændring i LV-masse og ændring i pulsbølgehastighed. En prøvestørrelse på 350 patienter var planlagt til at give 90 % effekt til at detektere en forskel i PWV med en p-værdi på 0,025 og >90 % effekt til at detektere en ændring i LV-masse. Da det blev klart, at det ikke var opnåeligt inden for den finansierede tidsramme, blev undersøgelsen redesignet ved hjælp af det enkelte slutpunkt for ændring i LV-masse. Med en p-værdi på 0,05 og en potens på 85 % blev det beregnet, at der ville være behov for 63 patienter pr. gruppe. Prøvestørrelsen blev beregnet til 150 patienter, hvilket giver mulighed for en andel på 15 % af manglende data. Dette tillod en mindre stikprøvestørrelse, som var opnåelig inden for den finansierede tidsramme.