Vergleich der Auswirkungen von Spironolacton mit Chlortalidon auf die LV-Masse bei Patienten mit CKD (SPIRO-CKD)

Hintergrund

1. Chronische Nierenerkrankung und Herz-Kreislauf-Erkrankung CKD ist ein wichtiger, aber kaum erkannter und unzureichend behandelter Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Sie kann entsprechend der GFR und dem Vorhandensein von Markern einer Nierenschädigung in 5 Stadien eingeteilt werden. Stufe 3 der CKD, Gegenstand dieses Vorschlags, ist durch eine glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von 30–59 ml/min/1,73 m2 definiert. Es besteht eine abgestufte umgekehrte Beziehung zwischen dem kardiovaskulären Risiko und der GFR, die unabhängig von Alter, Geschlecht und anderen Risikofaktoren ist. Es besteht auch eine abgestufte Assoziation zwischen Albuminurie und kardiovaskulärem Risiko, und bei Patienten mit sowohl niedriger GFR als auch Albuminurie ist das Risiko mit einer multiplikativen Assoziation erhöht. Während das kardiovaskuläre Risiko einer chronischen Nierenerkrankung im Endstadium extrem ist, liegt die Belastung für die öffentliche Gesundheit in den frühen Stadien (CKD-Stadien 1-3), von denen fast 1 von 7 der Gesamtbevölkerung häufiger betroffen ist, darunter etwa 4 % im Alter von 40-59 Jahren und mehr als 40 % der über 70-Jährigen. Daher ist CKD ein potenziell wichtiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung. Obwohl das Risiko eines Myokardinfarkts und anderer Manifestationen der koronaren Herzkrankheit bei CKD erhöht ist, gibt es eine viel stärkere Zunahme der Inzidenz von Herzinsuffizienz und plötzlichem Herztod in den Stadien 3-5. Dies ist mit ziemlicher Sicherheit ein Spiegelbild der sehr hohen Prävalenz von Myokarderkrankungen; linksventrikuläre Hypertrophie (LVH), oft begleitet von einer Magnetresonanztomographie, bei über 30 % der Patienten mit CKD im Stadium 2 (GFR 60-89) und im Stadium 3 und bei 80 % der Patienten zu Beginn der Nierenersatztherapie sind Hinweise auf eine Fibrose vorhanden. Die bisher einzige prospektive Studie, die den prognostischen Nutzen einer medikamentösen Therapie in dieser Hochrisikogruppe untersucht, ist die kürzlich vorgestellte SHARP-Studie. Dies zeigte eine Verringerung der okklusiven vaskulären Ereignisse im Zusammenhang mit einer LDL-Senkung unter Simvastatin und Ezetimib. Die im Jahr 2010 veröffentlichte Birmingham CRIB-2-Studie (siehe unten) lieferte Hinweise darauf, dass eine Mineralocorticoid-Rezeptorblockade mit Spironolacton positive Auswirkungen auf intermediäre Endpunkte von starkem prognostischem Wert hat, darunter LV-Masse und arterielle Steifheit. Diese Arbeit bildet die Grundlage für diesen Antrag.

   Pathophysiologie myokardialer und vaskulärer Erkrankungen bei chronischer Nierenerkrankung

   Die wichtigsten pathologischen Merkmale von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei CKD sind:

   1. Myokarderkrankung, gekennzeichnet durch LVH und Fibrose, begleitet von systolischer und diastolischer Dysfunktion.
   2. Verdickung, Versteifung und Verkalkung der Arterienwand (Arteriosklerose).
   3. Atherosklerose der Koronar- und peripheren Arterie.

   Obwohl es keinen Zweifel gibt, dass Patienten mit CKD einer beschleunigten Atherosklerose unterliegen, sind die wichtigsten pathologischen Merkmale des kardiovaskulären Systems bei CKD Myokarderkrankung (sogenannte urämische Kardiomyopathie) und Arterienversteifung aufgrund von Arteriosklerose. Wenn die Nierenfunktion abnimmt, treten eine Reihe von Anomalien auf, die nachteilige Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System haben können. Bluthochdruck, chronische Anämie, oxidativer Stress, Entzündung und Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAAS) und des sympathischen Nervensystems scheinen alle zur Entwicklung von Atherosklerose, Arteriosklerose und myokardialer Hypertrophie und Fibrose beizutragen.

2. Aldosteron und Herz-Kreislauf-Erkrankungen Die grundlegende Rolle des RAAS bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen geht aus den Ergebnissen vieler großer ACE-Hemmer-Studien hervor, die einen Vorteil bei der Sterblichkeit bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder einem hohen Risiko dafür zeigen. Diese vorteilhaften Wirkungen wurden der Verhinderung der zahlreichen Nebenwirkungen von Angiotensin II zugeschrieben. Starke Beweise deuten darauf hin, dass Aldosteron bei vielen Krankheitszuständen auch ein wichtiger Mediator von Herz- und Gefäßschäden sein kann. In Studien mit Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz, die einen Myokardinfarkt verkomplizieren, reduzierte die Zugabe der MRBs – Spironolacton (RALES) oder Eplerenon (EPHESUS und EMPHASIS) – zur Standardtherapie, einschließlich ACE-Hemmung, die Sterblichkeit um bis zu 30 %. Primärer Aldosteronismus ist mit einer größeren LV-Masse und einem höheren Risiko für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse verbunden als Kontrollpopulationen mit Bluthochdruck, und bei Patienten nach Myokardinfarkt sagt eine Plasma-Aldosteronkonzentration selbst innerhalb des normalen Bereichs eine ungünstige Prognose voraus. Kürzlich bestätigte eine Studie an Personen, die sich einer Koronarangiographie unterzogen, eine unabhängige Assoziation von Plasma-Aldosteronspiegeln mit Gesamt- und kardiovaskulärer Sterblichkeit.

Zu den Wirkungsmechanismen von Aldosteron gehören die Hochregulierung von Angiotensin-1-Rezeptoren und direkte Wirkungen auf die Kollagensynthese der Fibroblasten sowie eine verringerte Matrix-Metalloproteinase-Sekretion. Eine antifibrotische Wirkung der MRB-Therapie kann von großer Bedeutung sein. Nach einem Myokardinfarkt wurden zirkulierende Marker des Kollagenumsatzes und der Fibrose durch die MRB-Therapie reduziert, und in der RALES-Studie wurde der myokardiale Kollagenumsatz durch Spironolacton signifikant reduziert, und der Abfall des Markers dieses Index stand im Zusammenhang mit dem Sterblichkeitsvorteil. In den CKD-Stadien 2 und 3 zeigten Daten aus CRIB-2, dass Spironolacton die myokardiale diastolische Funktion und den Kollagenumsatz verbessert. .

Anwendung von MRBs bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Obwohl einige Zweifel bestehen, ob ACE-Hemmer und ARBs anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln bei der Verlangsamung des Fortschreitens der chronischen Nierenerkrankung überlegen sind, können sie einen geringfügigen zusätzlichen Nutzen bieten und werden in nationalen und internationalen Leitlinien allgemein empfohlen. Umgekehrt bestand der traditionelle Ansatz von Nephrologen in Bezug auf MRB-Medikamente darin, ihre Verwendung wegen des Risikos einer Azotämie und Hyperkaliämie zu vermeiden. Es gibt sowohl theoretische als auch empirische Gründe, warum diese Vermeidung falsch sein kann. Erstens ist CNE durch eine abnormale Kombination aus chronischer Natriumüberladung und hohen (nicht unterdrückten) Spiegeln von zirkulierendem Aldosteron gekennzeichnet; das normale Verhältnis zwischen zirkulierendem Volumen und Aldosteronsekretion scheint verändert zu sein (Aldosterone-Escape). Zweitens kommt es bei einem großen Teil der CKD-Patienten unter Standardbehandlung mit ACE-Hemmern oder ARBs zu einem „Durchbruch“ von Aldosteron, sodass die Aldosteronspiegel trotz Hemmung des Systems durch Verhinderung der Angiotensin-II-Bildung oder Hemmung von Angiotensin-Rezeptoren hoch sind. Daher sind Patienten mit chronischer Nierenerkrankung trotz Standardbehandlung hohen Aldosteronspiegeln ausgesetzt. Der einzige andere häufige Krankheitszustand, bei dem angesichts einer Natriumüberladung weiterhin eine hohe Aldosteronproduktion auftritt, ist chronische Herzinsuffizienz, bei der die MRB-Therapie von großem prognostischem Nutzen ist, da sie sowohl nachteilige kardiovaskuläre Ereignisse als auch die Gesamtmortalität reduziert.

Es gibt auch immer mehr Hinweise darauf, dass die Zugabe von MRBs zu ACE-Hemmern bei chronischer Nierenerkrankung positive Auswirkungen haben könnte, indem sie die ansonsten fortschreitende Abnahme der Nierenfunktion verlangsamt. Tierversuche haben gezeigt, dass Aldosteron eine Nierenschädigung vermitteln kann und dass MRBs wie Eplerenon diese wirksam reduzieren. MRBs bleiben in CNE-Modellen mit niedrigem Aldosteronspiegel wirksam, was wahrscheinlich die Bedeutung der lokalen (parakrinen) Aldosteronsynthese widerspiegelt. Beim Menschen haben kleine Studien darauf hingewiesen, dass die Zugabe von MRBs zu ACE-Hemmern oder ARB die Proteinurie reduziert und das Fortschreiten der Nierenerkrankung verlangsamen kann. Daher wurde die weitverbreitete Verwendung von MRBs bei CKD befürwortet und sogar als „renales Aspirin“ bezeichnet. Bis zur Veröffentlichung der CRIB-2-Studie wurde den potenziell vorteilhaften Wirkungen der MRB-Therapie auf das Herz-Kreislauf-System bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung jedoch wenig Aufmerksamkeit geschenkt.

Die CRIB-2-Studie The Effect of Spironolactone on Left Ventricular Mass and Aortic Stiffness in Early-Stage Chronic Kidney Disease; a Randomisierte kontrollierte Studie In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden 112 Patienten (Durchschnittsalter 54 Jahre) mit CKD im Stadium 2 und 3 mit guter Blutdruckkontrolle unter etablierter Behandlung mit ACE-Hemmern oder ARBs in einer aktiven Run-in-Phase mit Spironolacton behandelt 25 mg einmal täglich für 4 Wochen und dann randomisiert, um Spironolacton fortzusetzen oder ein passendes Placebo für insgesamt 40 Wochen zu erhalten. LV-Masse (kardiale Magnetresonanz) und arterielle Steifheit (Pulswellengeschwindigkeit/Analyse, Aortendehnbarkeit) wurden vor dem Einlaufen und nach 40 Wochen Behandlung gemessen. Im Vergleich zu Placebo führte die Anwendung von Spironolacton zu einer starken Verringerung der LV-Masse und der arteriellen Steifigkeit (Pulswellengeschwindigkeit, Augmentationsindex und Dehnbarkeit der Aorta). Diese Studie wurde gut aufgenommen und weithin bekannt gemacht. In einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit erklärte Pitt: „Wir können vorsichtig optimistisch sein, dass die Verwendung eines MRB zusätzlich zu einem ACE-Hemmer oder einem ARB die Mortalität und Morbidität im Zusammenhang mit CKD verringern und ihr Fortschreiten zu einer Nierenerkrankung im Endstadium verhindern wird mit all seinen Folgen für die Gesundheitsfürsorge und die Gesundheitskosten". Somit hat dieses alte und kostengünstige Medikament das Potenzial, unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und die Sterblichkeit im Frühstadium von CKD zu reduzieren, ein Risikofaktor, auf den jetzt routinemäßig in der Primärversorgung durch Messung der eGFR in der Bevölkerung des Vereinigten Königreichs gescreent wird. In der CRIB-2-Studie wurde der systolische Blutdruck signifikant gesenkt; Spironolacton ist als wirksames blutdrucksenkendes Mittel für Patienten mit Bluthochdruck bekannt, auch wenn dieses gegenüber anderen Arzneimitteln resistent ist. Es ist daher notwendig festzustellen, ob die Verbesserungen der arteriellen Steifheit und der LV-Masse, die unter Spironolacton auftraten, durch diesen Effekt vermittelt wurden. Bevor eine groß angelegte klinische Studie mit Spironolacton in Betracht gezogen werden kann, muss außerdem gezeigt werden, dass Spironolacton sicher in einem multizentrischen Studiendesign mit lokaler Überwachung der Nierenfunktion und des Serumkaliums verwendet werden kann. Diese Studie wird die Pilotdaten zur Wirksamkeit (unabhängig vom Blutdruck) und zur Sicherheit liefern, die für eine endgültige Phase-III-Studie zur Rolle von Spironolacton bei der Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Frühstadium erforderlich sind.

Rekrutierung und Stichprobengröße

Die Studie begann im Juni 2014 mit der Rekrutierung und zielte darauf ab, 350 Patienten über einen Zeitraum von 2 Jahren zu rekrutieren. Ursprünglich sollte die Studie bis Februar 2017 abgeschlossen sein. Die Einstellungsrate war jedoch viel langsamer als erwartet, und im November 2015 wurde deutlich, dass es weitere 2 Jahre dauern würde, um dieses Ziel zu erreichen. Dieser Zeitraum war größer als die Finanzierung erlaubte und es wurde entschieden, das Studiendesign zu ändern.

Das ursprüngliche Design der Studie bestand darin, einen co-primären Endpunkt der Änderung der LV-Masse und der Änderung der Pulswellengeschwindigkeit zu verwenden. Eine Stichprobengröße von 350 Patienten war geplant, um eine Aussagekraft von 90 % zum Nachweis eines Unterschieds im PWV mit einem p-Wert von 0,025 und eine Aussagekraft von > 90 % zum Nachweis einer Änderung der LV-Masse zu erreichen. Als sich herausstellte, dass dies innerhalb des finanzierten Zeitrahmens nicht erreichbar war, wurde die Studie unter Verwendung des einzelnen Endpunkts der Änderung der LV-Masse neu konzipiert. Bei einem p-Wert von 0,05 und einer Power von 85 % wurde berechnet, dass 63 Patienten pro Gruppe benötigt würden. Die Stichprobengröße wurde auf 150 Patienten berechnet, wobei eine Rate von 15 % fehlender Daten berücksichtigt wurde. Dies ermöglichte eine kleinere Stichprobengröße, die innerhalb des finanzierten Zeitrahmens erreichbar war.