Porównanie wpływu spironolaktonu z chlortalidonem na masę lewej komory u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (SPIRO-CKD)

Tło

1. Przewlekła choroba nerek i choroby sercowo-naczyniowe Przewlekła choroba nerek jest głównym, ale słabo rozpoznanym i niedostatecznie leczonym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Można go podzielić na 5 stadiów w zależności od GFR i obecności markerów uszkodzenia nerek. Przewlekła choroba nerek w stadium 3, będąca przedmiotem niniejszej propozycji, jest definiowana przez współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) wynoszący 30-59 ml/min/1,73 m2. Istnieje stopniowana odwrotna zależność między ryzykiem sercowo-naczyniowym a GFR, która jest niezależna od wieku, płci i innych czynników ryzyka. Istnieje również stopniowy związek między albuminurią a ryzykiem sercowo-naczyniowym, a u pacjentów zarówno z niskim GFR, jak i albuminurią ryzyko wzrasta wraz z multiplikatywnym związkiem. Podczas gdy ryzyko sercowo-naczyniowe w schyłkowej fazie PChN jest skrajne, z punktu widzenia zdrowia publicznego obciążenie leży we wczesnym stadium (stadia PChN 1-3), które jest bardziej rozpowszechnione i dotyka prawie 1 na 7 całej populacji, w tym około 4% w wieku 40-59 lat i ponad 40% w wieku powyżej 70 lat. Zatem przewlekła choroba nerek jest potencjalnie ważnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych w populacji ogólnej. Chociaż ryzyko zawału mięśnia sercowego i innych objawów choroby wieńcowej jest zwiększone w CKD, znacznie większy jest wzrost częstości występowania niewydolności serca i nagłej śmierci sercowej w stadiach 3-5. Jest to prawie na pewno odzwierciedleniem bardzo dużej częstości występowania chorób mięśnia sercowego; przerost lewej komory (LVH), któremu często towarzyszy obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego, objawy zwłóknienia występują u ponad 30% pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadium 2 (GFR 60-89) i w stadium 3 oraz u 80% pacjentów rozpoczynających terapię nerkozastępczą. Jak dotąd jedynym prospektywnym badaniem mającym na celu zbadanie prognostycznych korzyści farmakoterapii w tej grupie wysokiego ryzyka jest niedawno zaprezentowane badanie SHARP. Wykazało to zmniejszenie częstości okluzyjnych zdarzeń naczyniowych związanych z obniżeniem poziomu LDL podczas stosowania symwastatyny i ezetymibu. Badanie Birmingham CRIB-2 (patrz niżej) opublikowane w 2010 roku dostarczyło dowodów na to, że blokada receptorów mineralokortykoidowych za pomocą spironolaktonu wywiera korzystny wpływ na pośrednie punkty końcowe o silnej wartości prognostycznej, w tym masę lewej komory i sztywność tętnic. Praca ta stanowi podstawę niniejszego wniosku.

   Patofizjologia chorób mięśnia sercowego i naczyń w przewlekłej chorobie nerek

   Główne patologiczne cechy choroby sercowo-naczyniowej w CKD to:

   1. Choroba mięśnia sercowego charakteryzująca się LVH i zwłóknieniem, któremu towarzyszy dysfunkcja skurczowa i rozkurczowa.
   2. Pogrubienie, usztywnienie i zwapnienie ścian tętnic (arterioskleroza).
   3. Miażdżyca tętnic wieńcowych i obwodowych.

   Chociaż nie ma wątpliwości, że pacjenci z CKD są narażeni na przyspieszoną miażdżycę, głównymi cechami patologicznymi układu sercowo-naczyniowego w CKD są choroba mięśnia sercowego (tzw. Wraz ze spadkiem czynności nerek pojawia się szereg nieprawidłowości, które mogą wywierać niekorzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Nadciśnienie, przewlekła anemia, stres oksydacyjny, stany zapalne i aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) i współczulnego układu nerwowego wydają się przyczyniać do rozwoju miażdżycy tętnic, miażdżycy tętnic oraz przerostu i zwłóknienia mięśnia sercowego.

2. Aldosteron i choroby sercowo-naczyniowe Fundamentalna rola RAAS w chorobach sercowo-naczyniowych jest oczywista na podstawie wyników wielu dużych badań z użyciem inhibitorów ACE, wykazujących zmniejszenie śmiertelności u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca oraz u pacjentów z chorobą wieńcową lub z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej. Te korzystne efekty przypisuje się zapobieganiu licznym skutkom ubocznym angiotensyny II. Silne dowody sugerują, że aldosteron może być również ważnym mediatorem uszkodzeń serca i naczyń w wielu stanach chorobowych. W badaniach z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i niewydolnością serca wikłającą zawał mięśnia sercowego dodanie MRB - spironolaktonu (RALES) lub eplerenonu (EPHESUS i EMPHASIS ) - do standardowej terapii obejmującej hamowanie ACE zmniejszyło śmiertelność nawet o 30%. Pierwotny hiperaldosteronizm wiąże się z większą masą lewej komory i większym ryzykiem wystąpienia niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych niż w kontrolnych populacjach z nadciśnieniem tętniczym, a u pacjentów po zawale mięśnia sercowego stężenie aldosteronu w osoczu nawet w zakresie prawidłowym jest predyktorem niekorzystnego rokowania. Niedawno badanie osób poddawanych koronarografii potwierdziło niezależny związek poziomów aldosteronu w osoczu ze śmiertelnością całkowitą i sercowo-naczyniową.

Mechanizmy działania aldosteronu obejmują regulację w górę receptorów angiotensyny 1 i bezpośredni wpływ na syntezę kolagenu w fibroblastach, jak również zmniejszenie wydzielania metaloproteinazy macierzy. Istotne znaczenie może mieć działanie przeciwzwłóknieniowe terapii MRB. Po zawale mięśnia sercowego krążące markery obrotu kolagenu i zwłóknienia zostały zmniejszone przez terapię MRB, aw badaniu RALES obrót kolagenu w mięśniu sercowym został znacznie zmniejszony przez spironolakton, a spadek markera tego wskaźnika był związany z korzyścią ze śmiertelności. W stadiach 2 i 3 CKD dane z CRIB-2 wykazały, że spironolakton poprawia funkcję rozkurczową mięśnia sercowego i obrót kolagenu. .

Stosowanie MRB u pacjentów z PChN Chociaż istnieją wątpliwości co do tego, czy inhibitory ACE i ARB są skuteczniejsze od innych leków obniżających ciśnienie krwi w spowalnianiu postępu CKD, mogą one przynosić marginalne dodatkowe korzyści i są szeroko zalecane w krajowych i międzynarodowych wytycznych. I odwrotnie, tradycyjne podejście nefrologów do leków MRB polegało na unikaniu ich stosowania ze względu na ryzyko azotemii i hiperkaliemii. Istnieją zarówno teoretyczne, jak i empiryczne powody, dla których to unikanie może być błędne. Po pierwsze, przewlekła choroba nerek charakteryzuje się nieprawidłowym połączeniem przewlekłego przeciążenia sodem i wysokimi (nietłumionymi) poziomami krążącego aldosteronu; wydaje się, że normalny związek między objętością krwi krążącej a wydzielaniem aldosteronu jest zmieniony (wydalanie aldosteronu). Po drugie, u znacznego odsetka pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, stosujących standardowe leczenie inhibitorami ACE lub ARB, następuje „przełom” aldosteronu, tak że poziom aldosteronu jest wysoki pomimo hamowania tego układu poprzez zapobieganie tworzeniu się angiotensyny II lub hamowanie receptorów angiotensyny. Tak więc pacjenci z przewlekłą chorobą nerek są narażeni na wysoki poziom aldosteronu pomimo standardowego leczenia. Jedynym innym powszechnym stanem chorobowym, w którym nadal występuje wysokie wytwarzanie aldosteronu w obliczu przeciążenia sodem, jest przewlekła niewydolność serca, w której terapia MRB ma duże korzyści prognostyczne, zmniejszając zarówno niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe, jak i całkowitą śmiertelność.

Istnieje również coraz więcej dowodów sugerujących, że dodanie MRB do inhibitorów ACE w CKD może mieć korzystny wpływ poprzez spowolnienie postępującego w przeciwnym razie pogarszania się czynności nerek. Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że aldosteron może pośredniczyć w uszkodzeniu nerek i że MRB, takie jak eplerenon, skutecznie je zmniejszają. MRB pozostają skuteczne w modelach CKD z niskim poziomem aldosteronu, prawdopodobnie odzwierciedlając znaczenie lokalnej (parakrynnej) syntezy aldosteronu. Małe badania na ludziach sugerują, że dodanie MRB do inhibitorów ACE lub ARB zmniejsza białkomocz i może spowolnić postęp choroby nerek. Dlatego popierano powszechne stosowanie MRB w CKD, a nawet nazwano je „aspiryną nerkową”. Jednak do czasu opublikowania badania CRIB-2 niewiele uwagi poświęcono potencjalnie korzystnemu wpływowi terapii MRB na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Badanie CRIB-2 Wpływ spironolaktonu na masę lewej komory i sztywność aorty we wczesnym stadium przewlekłej choroby nerek; a Randomizowane badanie kontrolowane W kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą, 112 pacjentów (średnia wieku 54 lata) z przewlekłą chorobą nerek w stadium 2 i 3 z dobrą kontrolą ciśnienia tętniczego podczas ustalonego leczenia inhibitorami ACE lub ARB było leczonych spironolaktonem w aktywnej fazie wstępnej 25 mg raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie losowo przydzielono do grupy kontynuującej leczenie spironolaktonem lub otrzymującej dopasowane placebo przez łącznie 40 tygodni. Masę lewej komory (rezonans magnetyczny serca) i sztywność tętnic (analiza/prędkość fali tętna, rozciągliwość aorty) mierzono przed i po 40 tygodniach leczenia. W porównaniu z placebo stosowanie spironolaktonu spowodowało znaczne zmniejszenie masy LV i sztywności tętnic (prędkość fali tętna, wskaźnik augmentacji i rozciągliwość aorty). Ten proces został dobrze przyjęty i szeroko nagłośniony. W niedawnym przeglądzie Pitt stwierdził, że „możemy być ostrożnie optymistyczni, że stosowanie MRB w połączeniu z inhibitorem ACE lub ARB zmniejszy śmiertelność i zachorowalność związaną z przewlekłą chorobą nerek, a także zapobiegnie jej progresji do schyłkowej niewydolności nerek”. ze wszystkimi konsekwencjami związanymi z opieką zdrowotną i kosztami zdrowotnymi”. Zatem ten stary i niedrogi lek może potencjalnie zmniejszyć niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność we wczesnym stadium PChN, czynnika ryzyka, który jest obecnie rutynowo badany w podstawowej opiece zdrowotnej poprzez pomiar eGFR w populacji Wielkiej Brytanii. W badaniu CRIB-2 skurczowe ciśnienie krwi uległo znacznemu obniżeniu; spironolakton jest dobrze znany jako skuteczny środek przeciwnadciśnieniowy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nawet jeśli jest ono oporne na inne leki. Dlatego konieczne jest ustalenie, czy poprawa sztywności tętnic i masy LV, która wystąpiła po zastosowaniu spironolaktonu, była spowodowana tym efektem. Ponadto, zanim będzie można rozważyć przeprowadzenie badania klinicznego spironolaktonu na dużą skalę, konieczne jest wykazanie, że spironolakton może być bezpiecznie stosowany w wieloośrodkowym projekcie badawczym z miejscowym monitorowaniem czynności nerek i stężenia potasu w surowicy. Badanie to dostarczy danych pilotażowych dotyczących skuteczności (niezależnej od ciśnienia krwi) i bezpieczeństwa, które są niezbędne do podjęcia ostatecznego badania III fazy dotyczącego roli spironolaktonu w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek we wczesnym stadium.

Rekrutacja i wielkość próby

Badanie rozpoczęło rekrutację w czerwcu 2014 r. i miało na celu rekrutację 350 pacjentów w okresie 2 lat. Pierwotnie badanie miało zakończyć się do lutego 2017 r. Tempo rekrutacji było jednak znacznie wolniejsze niż przewidywano i już w listopadzie 2015 r. stało się jasne, że osiągnięcie tego celu zajmie kolejne 2 lata. Ten okres był dłuższy niż pozwalały na to fundusze i podjęto decyzję o zmianie projektu badania.

Początkowy projekt badania zakładał wykorzystanie współrzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych zmiany masy LV i zmiany prędkości fali tętna. Zaplanowano wielkość próby 350 pacjentów, aby uzyskać 90% mocy do wykrycia różnicy w PWV przy wartości p 0,025 i >90% mocy do wykrycia zmiany masy LV. Kiedy stało się oczywiste, że nie jest to możliwe w finansowanych ramach czasowych, badanie zostało przeprojektowane z wykorzystaniem pojedynczego punktu końcowego zmiany masy LV. Przy wartości p 0,05 i mocy 85% obliczono, że potrzebnych będzie 63 pacjentów na grupę. Wielkość próby obliczono na 150 pacjentów, uwzględniając 15% odsetek brakujących danych. Pozwoliło to na mniejszą liczebność próby, co było możliwe do osiągnięcia w finansowanych ramach czasowych.