Spironolaktonin ja klooritalidonin vaikutusten vertailu CKD-potilaiden LV-massaan (SPIRO-CKD)

Tausta

1. Krooninen munuaissairaus ja sydän- ja verisuonisairaus Krooninen munuaissairaus on merkittävä, mutta huonosti tunnettu ja alihoidettu sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Se voidaan luokitella 5 vaiheeseen GFR:n ja munuaisvaurion merkkiaineiden mukaan. Vaiheen 3 CKD, tämän ehdotuksen kohteena, määritellään glomerulussuodatusnopeudella (GFR) 30-59 ml/min/1,73 m2. Kardiovaskulaarisen riskin ja GFR:n välillä on asteittainen käänteinen suhde, joka on riippumaton iästä, sukupuolesta ja muista riskitekijöistä. Albuminurian ja kardiovaskulaarisen riskin välillä on myös asteittainen yhteys, ja potilailla, joilla on sekä alhainen GFR että albuminuria, riski kasvaa multiplikatiivisen yhteyden myötä. Vaikka sydän- ja verisuonisairauksien riski loppuvaiheen kroonisesta taudista on äärimmäinen, kansanterveyden kannalta taakka on varhaisvaiheen (CKD-vaiheet 1–3) sairaudessa, joka on yleisempi ja vaikuttaa lähes yhdelle seitsemästä koko väestöstä, mukaan lukien noin 4 % niistä. 40–59-vuotiaista ja yli 40 prosenttia yli 70-vuotiaista. Siten CKD on potentiaalisesti tärkeä riskitekijä sydän- ja verisuonisairauksille yleisväestössä. Vaikka sydäninfarktin ja muiden sepelvaltimotaudin ilmenemismuotojen riskit lisääntyvät kroonisessa munuaissairaudessa, sydämen vajaatoiminnan ja äkillisen sydänkuoleman ilmaantuvuus lisääntyy paljon enemmän vaiheissa 3–5. Tämä on lähes varmasti heijastus sydänsairauden erittäin korkeasta esiintyvyydestä; Vasemman kammion hypertrofiaa (LVH), johon usein liittyy magneettikuvausmerkkejä fibroosista, on yli 30 %:lla potilaista, joilla on vaiheen 2 (GFR 60-89) ja vaiheen 3 krooninen krooninen munuaistauti, ja 80 %:lla potilaista munuaiskorvaushoidon alussa. Toistaiseksi ainoa mahdollinen tutkimus, jossa tutkitaan lääkehoidon ennusteista hyötyä tässä korkean riskin ryhmässä, on äskettäin esitetty SHARP-tutkimus. Tämä osoitti simvastatiinin ja etsetimibin LDL:n alentamiseen liittyvien okklusiivisten verisuonitapahtumien vähenemistä. Vuonna 2010 julkaistu Birminghamin CRIB-2-tutkimus (katso alla) tarjosi todisteita siitä, että mineralokortikoidireseptorin salpaus spironolaktonilla vaikuttaa myönteisesti välipäätepisteisiin, joilla on vahva ennustearvo, mukaan lukien LV-massa ja valtimoiden jäykkyys. Tämä työ tarjoaa perustan tälle hakemukselle.

   Sydän- ja verisuonisairauksien patofysiologia kroonisessa munuaissairaudessa

   CKD:n sydän- ja verisuonitautien tärkeimmät patologiset piirteet ovat:

   1. Sydänsairaus, jolle on ominaista LVH ja fibroosi, johon liittyy systolinen ja diastolinen toimintahäiriö.
   2. Valtimon seinämän paksuuntuminen, jäykistyminen ja kalkkeutuminen (arterioskleroosi).
   3. Sepelvaltimon ja ääreisvaltimon ateroskleroosi.

   Vaikka ei ole epäilystäkään siitä, että CKD-potilaat ovat alttiita kiihtyneelle ateroskleroosille, sydän- ja verisuonijärjestelmän tärkeimmät patologiset piirteet CKD:ssä ovat sydänsairaus (niin kutsuttu ureeminen kardiomyopatia) ja valtimoiden jäykistyminen arterioskleroosin vuoksi. Kun munuaisten toiminta heikkenee, esiintyy erilaisia ​​poikkeavuuksia, jotka voivat vaikuttaa haitallisesti sydän- ja verisuonijärjestelmään. Hypertensio, krooninen anemia, oksidatiivinen stressi, tulehdus ja reniini-angiotensiini-aldosteronin (RAAS) aktivaatio ja sympaattinen hermosto vaikuttavat kaikki osaltaan ateroskleroosin, arterioskleroosin ja sydänlihaksen liikakasvun ja fibroosin kehittymiseen.

2. Aldosteroni ja sydän- ja verisuonisairaudet RAAS:n perustavanlaatuinen rooli sydän- ja verisuonitaudeissa käy ilmi monien suurten ACE:n estäjätutkimusten tuloksista, jotka osoittavat kuolleisuuden hyödyn potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta sekä potilailla, joilla on sepelvaltimotauti tai joilla on korkea riski sairastua sepelvaltimotautiin. Nämä hyödylliset vaikutukset on katsottu angiotensiini II:n useiden haittavaikutusten ehkäisyyn. Vahvat todisteet viittaavat siihen, että aldosteroni voi myös olla tärkeä sydän- ja verisuonivaurioiden välittäjä monissa sairaustiloissa. Kokeissa, joihin osallistui potilaita, joilla oli krooninen sydämen vajaatoiminta ja sydäninfarktia vaikeuttava sydämen vajaatoiminta, MRB:iden - spironolaktonin (RALES) tai eplerenonin (EPHESUS ja EMPHASIS) - lisääminen standardihoitoon, mukaan lukien ACE:n esto, vähensi kuolleisuutta jopa 30 %. Primaariseen aldosteronismiin liittyy suurempi LV-massa ja korkeampi riski sydän- ja verisuonitapahtumiin verrattuna verenpainepotilaiden kontrollipopulaatioihin, ja sydäninfarktin jälkeisillä potilailla plasman aldosteronipitoisuus jopa normaalialueella ennustaa haitallisen ennusteen. Äskettäin tutkimus koehenkilöillä, joille tehtiin sepelvaltimon angiografia, vahvisti plasman aldosteronitasojen riippumattoman yhteyden kokonais- ja kardiovaskulaariseen kuolleisuuteen.

Aldosteronin vaikutusmekanismeihin kuuluvat angiotensiini 1 -reseptorien lisääntyminen ja suorat vaikutukset fibroblastien kollageenisynteesiin sekä matriksin metalloproteinaasin erittymisen väheneminen. MRB-hoidon antifibroottinen vaikutus voi olla erittäin tärkeä. Sydäninfarktin jälkeen verenkierrossa kollageenin vaihtuvuuden ja fibroosin merkkiaineet vähenivät MRB-hoidolla ja RALES-tutkimuksessa spironolaktoni vähensi merkittävästi sydänlihaksen kollageenin vaihtuvuutta ja tämän indeksin markkerin lasku liittyi kuolleisuushyötyyn. CKD-vaiheissa 2 ja 3 saadut tiedot CRIB-2:sta osoittivat, että spironolaktoni parantaa sydänlihaksen diastolista toimintaa ja kollageenin vaihtuvuutta. .

MRB-lääkkeiden käyttö kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla Vaikka ACE:n estäjät ja ARB-lääkkeet ovat parempia kuin muut verenpainetta alentavat lääkkeet kroonisen munuaistaudin etenemisen hidastamisessa, on edelleen epäselvyyttä, ne voivat tarjota marginaalista lisähyötyä, ja niitä suositellaan laajalti kansallisissa ja kansainvälisissä ohjeissa. Toisaalta nefrologien perinteinen lähestymistapa MRB-lääkkeisiin on ollut välttää niiden käyttöä atsotemian ja hyperkalemian riskin vuoksi. On olemassa sekä teoreettisia että empiirisiä syitä, miksi tämä välttäminen voi olla väärin. Ensinnäkin CKD:lle on tunnusomaista epänormaali yhdistelmä kroonista natriumylimäärää ja korkeita (suppressoimattomia) verenkierron aldosteronitasoja; normaali suhde verenkierron tilavuuden ja aldosteronin erityksen välillä näyttää muuttuneen (aldosteronin poistuminen). Toiseksi suurella osalla kroonista munuaistautia sairastavista potilaista, jotka saavat tavanomaista hoitoa ACE:n estäjillä tai ARB-lääkkeillä, tapahtuu aldosteronin "läpimurto", joten aldosteronitasot ovat korkeat huolimatta siitä, että järjestelmää estetään estämällä angiotensiini II:n muodostuminen tai estämällä angiotensiinireseptoreita. Siten CKD-potilaat altistuvat korkeille aldosteronitasoille tavanomaisesta hoidosta huolimatta. Ainoa muu yleinen sairaustila, jossa korkea aldosteronin tuotanto jatkuu natriumin ylikuormituksen vuoksi, on krooninen sydämen vajaatoiminta, jossa MRB-hoidosta on merkittävää ennustettavuutta vähentäen sekä haitallisia kardiovaskulaarisia tapahtumia että kokonaiskuolleisuutta.

On myös kerääntynyt näyttöä, joka viittaa siihen, että MRB:iden lisäämisellä ACE:n estäjiin kroonisessa munuaistaudissa voi olla hyödyllisiä vaikutuksia hidastamalla muuten progressiivista munuaisten toiminnan heikkenemistä. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että aldosteroni voi välittää munuaisvaurioita ja että MRB:t, kuten eplerenoni, vähentävät sitä tehokkaasti. MRB:t pysyvät tehokkaina CKD:n alhaisen aldosteronin malleissa, mikä luultavasti kuvastaa paikallisen (parakriinisen) aldosteronisynteesin merkitystä. Ihmisillä tehdyt pienet tutkimukset ovat osoittaneet, että MRB:iden lisääminen ACE:n estäjiin tai ARB:iin vähentää proteinuriaa ja saattaa hidastaa munuaissairauden etenemistä. Siten MRB-lääkkeiden laajaa käyttöä kroonisessa munuaissairaushoidossa on kannatettu, ja sitä on jopa kutsuttu "munuaisaspiriiniksi". CRIB-2-tutkimuksen julkaisuun asti MRB-hoidon mahdollisiin hyödyllisiin vaikutuksiin kroonista munuaistautia sairastavien potilaiden sydän- ja verisuonijärjestelmään oli kuitenkin kiinnitetty vain vähän huomiota.

CRIB-2-tutkimus Spironolaktonin vaikutus vasemman kammion massaan ja aortan jäykkyyteen alkuvaiheen kroonisessa munuaissairaudessa; satunnaistettu kontrolloitu tutkimus Lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa 112 potilasta (keski-ikä 54 vuotta), joilla oli vaiheen 2 ja 3 krooninen sairaus ja joilla oli hyvä verenpaineen hallinta vakiintuneella hoidolla ACE:n estäjillä tai ARB-lääkkeillä, hoidettiin aktiivisessa sisäänajovaiheessa spironolaktonilla. 25 mg kerran vuorokaudessa 4 viikon ajan ja satunnaistettiin sitten jatkamaan spironolaktonia tai saamaan vastaavaa lumelääkettä yhteensä 40 viikon ajan. LV-massa (sydämen magneettiresonanssi) ja valtimon jäykkyys (pulssiaallon nopeus/analyysi, aortan venyvyys) mitattiin ennen sisäänajoa ja 40 viikon hoidon jälkeen. Verrattuna lumelääkkeeseen spironolaktonin käyttö vähensi suuresti LV-massaa ja valtimoiden jäykkyyttä (pulssiaallon nopeus, augmentaatioindeksi ja aortan laajeneminen). Tämä oikeudenkäynti on otettu hyvin vastaan ​​ja saanut laajaa julkisuutta. Äskettäisessä katsauksessa Pitt totesi, että "voimme olla varovaisen optimistisia, että MRB:n käyttö ACE:n estäjän tai ARB:n lisäksi vähentää krooniseen munuaistautiin liittyvää kuolleisuutta ja sairastuvuutta sekä estää sen etenemisen loppuvaiheen munuaissairaudeksi. kaikilla sen terveydenhuoltoon ja terveyskustannuksiin liittyvillä seurauksilla". Näin ollen tällä vanhalla ja halpalla lääkkeellä on potentiaalia vähentää haitallisia kardiovaskulaarisia tapahtumia ja kuolleisuutta varhaisen vaiheen CKD:ssä, joka on riskitekijä, jota nyt seulotaan rutiininomaisesti perusterveydenhuollossa mittaamalla eGFR Yhdistyneen kuningaskunnan väestössä. CRIB-2-tutkimuksessa systolinen verenpaine aleni merkittävästi; spironolaktoni tunnetaan hyvin tehokkaana verenpainetta alentavana aineena verenpainepotilaille, vaikka tämä olisi resistentti muille lääkkeille. Siksi on tarpeen määrittää, välittikö tämä vaikutus spironolaktonilla tapahtuneet parannukset valtimon jäykkyydessä ja LV-massassa. Lisäksi ennen kuin voidaan harkita laajamittaista spironolaktonin kliinistä tutkimusta, on tarpeen osoittaa, että spironolaktonia voidaan käyttää turvallisesti monikeskustutkimuksessa, jossa seurataan paikallisesti munuaisten toimintaa ja seerumin kaliumia. Tämä tutkimus tarjoaa pilottitietoa tehosta (verenpaineesta riippumatta) ja turvallisuudesta, jotka ovat tarpeen lopullisen vaiheen III tutkimuksen suorittamiseksi spironolaktonin roolista sydän- ja verisuonisairauksien ja -kuolleisuuden vähentämisessä potilailla, joilla on varhaisen vaiheen CKD.

Rekrytointi ja otoskoko

Tutkimus aloitti rekrytoinnin kesäkuussa 2014, ja sen tavoitteena oli rekrytoida 350 potilasta kahden vuoden aikana. Tutkimuksen oli alun perin suunniteltu valmistuvan helmikuuhun 2017 mennessä. Rekrytointivauhti oli kuitenkin paljon odotettua hitaampaa ja marraskuuhun 2015 mennessä kävi selväksi, että tämän tavoitteen saavuttaminen vie vielä 2 vuotta. Tämä ajanjakso oli rahoituksen sallimaa pitempi ja tutkimussuunnitelmaa päätettiin muuttaa.

Tutkimuksen alkuperäinen suunnittelu oli käyttää LV-massan ja pulssiaallon nopeuden muutoksen ensisijaista päätepistettä. 350 potilaan näytekoon suunniteltiin antavan 90 %:n teho havaita ero PWV:ssä p-arvolla 0,025 ja >90 %:n teho LV-massan muutoksen havaitsemiseksi. Kun kävi selväksi, että se ei ollut saavutettavissa rahoitetussa aikakehyksessä, tutkimus suunniteltiin uudelleen käyttämällä LV-massan muutoksen yhtä päätepistettä. P-arvolla 0,05 ja teholla 85 % laskettiin, että tarvittaisiin 63 potilasta ryhmää kohden. Otoskoko laskettiin 150 potilaalle, mikä mahdollistaa 15 %:n puuttuvien tietojen määrän. Tämä mahdollisti pienemmän otoskoon, joka oli saavutettavissa rahoitetussa ajassa.