比较螺内酯与氯噻酮对 CKD 患者左室质量的影响 (SPIRO-CKD)

背景

1. 慢性肾病和心血管疾病 CKD 是心血管疾病的主要危险因素，但认识不足且治疗不足。 根据肾小球滤过率和肾损伤标志物的存在情况，可将其分为 5 个阶段。 3 期 CKD（本提案的主题）定义为肾小球滤过率 (GFR) 为 30-59 ml/min/1.73m2。 心血管风险与 GFR 之间呈分级反比关系，与年龄、性别和其他风险因素无关。 白蛋白尿和心血管风险之间也存在分级关联，并且在同时具有低 GFR 和白蛋白尿的患者中，风险随着乘法关联而增加。 虽然终末期 CKD 的心血管风险极高，但从公共卫生的角度来看，负担在于早期（CKD 1-3 期）疾病，这种疾病更为普遍，几乎影响了整个人口的七分之一，包括大约 4% 的人40-59岁，70岁以上的占40%以上。 因此，CKD 是一般人群心血管疾病的潜在重要危险因素。 尽管 CKD 患者心肌梗死和其他冠状动脉疾病表现的风险增加，但在 3-5 阶段心力衰竭和心源性猝死的发生率增加得更多。 这几乎可以肯定是心肌病患病率非常高的反映；超过 30% 的 2 期 (GFR 60-89) 和 3 期 CKD 患者以及 80% 开始肾脏替代治疗的患者存在左心室肥大 (LVH)，通常伴有纤维化的磁共振成像证据。 迄今为止，唯一一项检查药物治疗对这一高危人群预后益处的前瞻性试验是最近提出的 SHARP 试验。 这表明与使用辛伐他汀和依折麦布降低 LDL 相关的闭塞性血管事件减少。 2010 年发表的伯明翰 CRIB-2 研究（见下文）提供的证据表明，用螺内酯阻断盐皮质激素受体对具有强预后价值的中间终点（包括 LV 质量和动脉硬度）具有有益作用。 该工作为该应用程序提供了基础。

   慢性肾脏病心肌和血管疾病的病理生理学

   CKD心血管疾病的主要病理特征是：

   1. 以 LVH 和纤维化为特征并伴有收缩和舒张功能障碍的心肌疾病。
   2. 动脉壁增厚、硬化和钙化（动脉硬化）。
   3. 冠状动脉和外周动脉粥样硬化。

   毫无疑问，CKD 患者会加速动脉粥样硬化，但 CKD 心血管系统的主要病理特征是心肌疾病（所谓的尿毒症心肌病）和动脉硬化引起的动脉僵硬。 随着肾功能下降，会出现一系列可能对心血管系统产生不利影响的异常。 高血压、慢性贫血、氧化应激、炎症和肾素-血管紧张素-醛固酮 (RAAS) 和交感神经系统的激活似乎都有助于动脉粥样硬化、动脉硬化以及心肌肥大和纤维化的发展。

2. 醛固酮和心血管疾病 RAAS 在心血管疾病中的基本作用从许多大型 ACE 抑制剂试验的结果中显而易见，这些试验显示慢性心力衰竭患者和冠状动脉疾病患者或高危患者的死亡率降低。 这些有益效果归因于血管紧张素 II 的多种副作用的预防。 强有力的证据表明，醛固酮也可能是许多疾病状态下心脏和血管损伤的重要介质。 在涉及慢性心力衰竭和心力衰竭并发心肌梗死患者的试验中，将 MRBs——螺内酯 (RALES) 或依普利酮 (EPHESUS 和 EMPHASIS) 添加到包括 ACE 抑制在内的标准治疗中可将死亡率降低高达 30%。 与对照高血压人群相比，原发性醛固酮增多症与更大的 LV 质量和更高的不良心血管事件风险相关，在心肌梗死后的患者中，血浆醛固酮浓度即使在正常范围内也预示着不良预后。 最近，一项对接受冠状动脉造影术的受试者的研究证实了血浆醛固酮水平与总死亡率和心血管死亡率的独立关联。

醛固酮的作用机制包括血管紧张素 1 受体的上调和对成纤维细胞胶原合成的直接影响以及基质金属蛋白酶分泌的减少。 MRB 疗法的抗纤维化作用可能非常重要。 心肌梗死后，MRB 治疗降低了胶原转换和纤维化的循环标志物，在 RALES 研究中，螺内酯显着降低了心肌胶原转换，该指标的降低与死亡率获益有关。 在 CKD 2 期和 3 期，来自 CRIB-2 的数据显示螺内酯可改善心肌舒张功能和胶原蛋白更新。 .

MRBs 在 CKD 患者中的应用 尽管对 ACE 抑制剂和 ARBs 在减缓 CKD 进展方面是否优于其他降压药物仍有一些疑问，但它们可能提供边际额外益处，并在国家和国际指南中被广泛推荐。 相反，肾病学家对 MRB 药物的传统做法是避免使用它们，因为存在氮质血症和高钾血症的风险。 这种回避可能是不正确的，有理论和经验两方面的原因。 首先，CKD 的特征是慢性钠超载和高水平（未抑制的）循环醛固酮的异常组合；循环量和醛固酮分泌之间的正常关系似乎被改变（醛固酮逃逸）。 其次，在接受 ACE 抑制剂或 ARB 标准治疗的大部分 CKD 患者中，存在醛固酮“突破”，因此尽管通过阻止血管紧张素 II 形成或抑制血管紧张素受体来抑制系统，但醛固酮水平仍然很高。 因此，尽管进行了标准治疗，CKD 患者仍暴露于高水平的醛固酮。 在钠过载的情况下，醛固酮生成持续增加的唯一其他常见疾病状态是慢性心力衰竭，其中 MRB 治疗具有减少不良心血管事件和总死亡率的主要预后益处。

还有越来越多的证据表明，在 CKD 患者中将 MRB 添加到 ACE 抑制剂中可能会通过减缓肾功能的进行性下降而产生有益效果。 动物实验表明，醛固酮可以介导肾损伤，而依普利农等 MRB 可有效减轻这种损伤。 MRB 在 CKD 的低醛固酮模型中仍然有效，这可能反映了局部（旁分泌）醛固酮合成的重要性。 在人类中，小型研究表明，将 MRB 添加到 ACE 抑制剂或 ARB 可减少蛋白尿，并可能减缓肾脏疾病的进展。 因此，提倡在 CKD 中广泛使用 MRB，甚至被称为“肾阿司匹林”。 然而，在 CRIB-2 试验发表之前，很少有人关注 MRB 治疗对 CKD 患者心血管系统的潜在有益影响。

CRIB-2 试验螺内酯对早期慢性肾脏病患者左心室质量和主动脉僵硬度的影响； a 随机对照试验 在一项安慰剂对照双盲试验中，112 名 2 期和 3 期 CKD 患者（平均年龄 54 岁）在接受 ACE 抑制剂或 ARB 既定治疗后血压控制良好，并在积极的磨合期接受螺内酯治疗25 毫克，每天一次，持续 4 周，然后随机分配继续使用螺内酯或接受匹配的安慰剂，共持续 40 周。 在治疗 40 周之前和之后测量 LV 质量（心脏磁共振）和动脉硬度（脉搏波速度/分析，主动脉扩张性）。 与安慰剂相比，螺内酯的使用导致 LV 质量和动脉硬度（脉搏波速度、增强指数和主动脉扩张性）大幅降低。 这项试验受到好评并广为宣传。 在最近的一篇评论中，皮特表示，“我们可以谨慎乐观地认为，除了 ACE 抑制剂或 ARB 之外，使用 MRB 将降低与 CKD 相关的死亡率和发病率，并防止其进展为终末期肾病及其所有的医疗保健和健康成本后果”。 因此，这种陈旧且廉价的药物有可能降低早期 CKD 的不良心血管事件和死亡率，这是一种危险因素，现在在初级保健中通过测量英国人群的 eGFR 进行常规筛查。 在 CRIB-2 试验中，收缩压显着降低；螺内酯被公认为是一种对高血压患者有效的抗高血压药，即使它对其他药物有耐药性。 因此，有必要确定螺内酯对动脉硬度和 LV 质量的改善是否是由这种作用介导的。 此外，在考虑对螺内酯进行大规模临床试验之前，有必要证明螺内酯可以安全地用于多中心试验设计，并局部监测肾功能和血清钾。 该研究将提供关于疗效（独立于血压）和安全性的初步数据，这些数据是进行明确的 III 期试验所必需的，该试验旨在研究螺内酯在降低早期 CKD 患者心血管发病率和死亡率方面的作用。

招募和样本量

该试验于 2014 年 6 月开始招募，目标是在 2 年期间招募 350 名患者。 该研究原计划于 2017 年 2 月完成。 然而，招聘速度比预期慢得多，到 2015 年 11 月很明显，还需要 2 年才能达到这一目标。 这段时间超出了资金允许的范围，因此决定更改研究设计。

该研究的初始设计是使用 LV 质量变化和脉搏波速度变化的共同主要终点。 计划采用 350 名患者的样本量，以 90% 的功效检测 PWV 的差异，p 值为 0.025，并以 >90% 的功效检测 LV 质量的变化。 当很明显在资助的时间范围内无法实现时，使用 LV 质量变化的单一终点重新设计了研究。 p 值为 0.05，功效为 85%，计算得出每组需要 63 名患者。 样本量按 150 名患者计算，允许 15% 的数据缺失率。 这允许在资助的时间范围内实现更小的样本量。