Confronto degli effetti dello spironolattone con il clortalidone sulla massa ventricolare sinistra nei pazienti con insufficienza renale cronica (SPIRO-CKD)

Sfondo

1. Malattie renali croniche e malattie cardiovascolari La CKD è un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari, ma scarsamente riconosciuto e sottotrattato. Può essere classificato in 5 stadi in base al GFR e alla presenza di marcatori di danno renale. Lo stadio 3 della CKD, oggetto di questa proposta, è definito da una velocità di filtrazione glomerulare (VFG) di 30-59 ml/min/1,73 m2. Esiste una relazione inversa graduata tra rischio cardiovascolare e GFR che è indipendente dall'età, dal sesso e da altri fattori di rischio. Esiste anche un'associazione graduale tra albuminuria e rischio cardiovascolare e nei pazienti con GFR basso e albuminuria, il rischio aumenta con un'associazione moltiplicativa. Mentre il rischio cardiovascolare della CKD allo stadio terminale è estremo, in termini di salute pubblica l'onere risiede nella malattia allo stadio iniziale (CKD stadi 1-3), che è più diffusa e colpisce quasi 1 su 7 dell'intera popolazione, compreso circa il 4% di quelli 40-59 anni e più del 40% di quelli con più di 70 anni. Pertanto, la malattia renale cronica è un fattore di rischio potenzialmente importante per le malattie cardiovascolari nella popolazione generale. Sebbene i rischi di infarto miocardico e di altre manifestazioni di malattia coronarica siano aumentati nella malattia renale cronica, vi è un aumento molto maggiore nell'incidenza di insufficienza cardiaca e morte cardiaca improvvisa negli stadi 3-5. Questo è quasi certamente un riflesso dell'altissima prevalenza di malattie del miocardio; l'ipertrofia ventricolare sinistra (LVH), spesso accompagnata da evidenza di fibrosi mediante risonanza magnetica, è presente in oltre il 30% dei pazienti con insufficienza renale cronica di stadio 2 (GFR 60-89) e stadio 3 e nell'80% dei pazienti all'inizio della terapia renale sostitutiva. Ad oggi, l'unico studio prospettico per esaminare il beneficio prognostico della terapia farmacologica in questo gruppo ad alto rischio è lo studio SHARP recentemente presentato. Ciò ha mostrato una riduzione degli eventi vascolari occlusivi associati all'abbassamento delle LDL con simvastatina ed ezetimibe. Lo studio Birmingham CRIB-2 (vedi sotto) pubblicato nel 2010 ha fornito la prova che il blocco del recettore dei mineralcorticoidi con lo spironolattone esercita effetti benefici sugli endpoint intermedi di forte valore prognostico, tra cui la massa ventricolare sinistra e la rigidità arteriosa. Quel lavoro fornisce la base per questa applicazione.

   Fisiopatologia delle malattie miocardiche e vascolari nella malattia renale cronica

   Le principali caratteristiche patologiche delle malattie cardiovascolari nella malattia renale cronica sono:

   1. Malattia miocardica caratterizzata da LVH e fibrosi accompagnate da disfunzione sistolica e diastolica.
   2. Ispessimento, irrigidimento e calcificazione della parete arteriosa (arteriosclerosi).
   3. Aterosclerosi delle arterie coronariche e periferiche.

   Sebbene non ci siano dubbi che i pazienti con CKD siano soggetti ad aterosclerosi accelerata, le principali caratteristiche patologiche del sistema cardiovascolare nella CKD sono la malattia del miocardio (la cosiddetta cardiomiopatia uremica) e l'irrigidimento arterioso dovuto all'arteriosclerosi. Con il declino della funzione renale, si verificano una serie di anomalie che possono esercitare effetti negativi sul sistema cardiovascolare. L'ipertensione, l'anemia cronica, lo stress ossidativo, l'infiammazione e l'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e del sistema nervoso simpatico sembrano tutti contribuire allo sviluppo dell'aterosclerosi, dell'arteriosclerosi e dell'ipertrofia e fibrosi del miocardio.

2. Aldosterone e malattie cardiovascolari Il ruolo fondamentale del RAAS nelle malattie cardiovascolari è evidente dai risultati di molti ampi studi sugli ACE-inibitori che mostrano benefici sulla mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e in quelli con o ad alto rischio di malattia coronarica. Questi effetti benefici sono stati attribuiti alla prevenzione dei molteplici effetti avversi dell'angiotensina II. Forti evidenze suggeriscono che l'aldosterone può anche essere un importante mediatore del danno cardiaco e vascolare in molti stati patologici. Negli studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca cronica e insufficienza cardiaca complicante l'infarto miocardico, l'aggiunta degli MRB - spironolattone (RALES) o eplerenone (EPHESUS e EMPHASIS) - alla terapia standard, inclusa l'ACE-inibizione, ha ridotto la mortalità fino al 30%. L'aldosteronismo primario è associato a una maggiore massa ventricolare sinistra e a un rischio più elevato di eventi cardiovascolari avversi rispetto alle popolazioni ipertese di controllo e nei pazienti dopo infarto miocardico, la concentrazione plasmatica di aldosterone anche all'interno del range normale predice una prognosi sfavorevole. Più recentemente, uno studio su soggetti sottoposti ad angiografia coronarica ha confermato un'associazione indipendente dei livelli plasmatici di aldosterone con la mortalità totale e cardiovascolare.

I meccanismi d'azione dell'aldosterone includono la sovraregolazione dei recettori dell'angiotensina 1 e gli effetti diretti sulla sintesi del collagene dei fibroblasti, nonché la diminuzione della secrezione di metallo-proteinasi della matrice. Un effetto antifibrotico della terapia con MRB può essere di grande importanza. Dopo l'infarto del miocardio, i marcatori circolanti del turnover del collagene e della fibrosi sono stati ridotti dalla terapia con MRB e nello studio RALES il turnover del collagene miocardico è stato significativamente ridotto dallo spironolattone e la caduta del marker di questo indice era correlata al beneficio sulla mortalità. Negli stadi 2 e 3 della malattia renale cronica, i dati di CRIB-2 hanno mostrato che lo spironolattone migliora la funzione diastolica del miocardio e il turnover del collagene. .

Uso di MRB in pazienti con insufficienza renale cronica Sebbene rimanga qualche dubbio sul fatto che gli ACE-inibitori e gli ARB siano superiori ad altri farmaci antipertensivi nel rallentare la progressione della insufficienza renale cronica, essi possono fornire un beneficio aggiuntivo marginale e sono ampiamente raccomandati nelle linee guida nazionali e internazionali. Al contrario, l'approccio tradizionale dei nefrologi ai farmaci MRB è stato quello di evitarne l'uso a causa del rischio di azotemia e iperkaliemia. Ci sono ragioni sia teoriche che empiriche per cui questa elusione potrebbe non essere corretta. In primo luogo, la malattia renale cronica è caratterizzata da una combinazione anomala di sovraccarico cronico di sodio e livelli elevati (non soppressi) di aldosterone circolante; il normale rapporto tra volume circolante e secrezione di aldosterone sembra essere alterato (fuga di aldosterone). In secondo luogo, in un'ampia percentuale di pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento standard con ACE-inibitori o sartani, si verifica una "svolta" dell'aldosterone, per cui i livelli di aldosterone sono elevati nonostante l'inibizione del sistema mediante la prevenzione della formazione di angiotensina II o l'inibizione dei recettori dell'angiotensina. Così i pazienti con CKD sono esposti ad alti livelli di aldosterone nonostante il trattamento standard. L'unico altro stato patologico comune in cui continua a verificarsi un'elevata produzione di aldosterone di fronte al sovraccarico di sodio è l'insufficienza cardiaca cronica in cui la terapia con MRB è di grande beneficio prognostico riducendo sia gli eventi avversi cardiovascolari che la mortalità totale.

Vi sono anche prove crescenti che suggeriscono che l'aggiunta di MRB agli ACE-inibitori nella CKD potrebbe avere effetti benefici rallentando il declino altrimenti progressivo della funzione renale. Esperimenti su animali hanno dimostrato che l'aldosterone può mediare il danno renale e che gli MRB come l'eplerenone lo riducono efficacemente. Gli MRB rimangono efficaci nei modelli di CKD a basso contenuto di aldosterone, probabilmente riflettendo l'importanza della sintesi locale (paracrina) di aldosterone. Negli esseri umani, piccoli studi hanno suggerito che l'aggiunta di MRB agli ACE-inibitori o ARB riduce la proteinuria e può rallentare la progressione della malattia renale. Pertanto, l'uso diffuso degli MRB nella malattia renale cronica è stato sostenuto ed è stato persino definito "aspirina renale". Fino alla pubblicazione dello studio CRIB-2, tuttavia, era stata prestata poca attenzione ai potenziali effetti benefici della terapia con MRB sul sistema cardiovascolare nei pazienti con CKD.

Lo studio CRIB-2 L'effetto dello spironolattone sulla massa ventricolare sinistra e sulla rigidità aortica nella malattia renale cronica in stadio iniziale; a Studio controllato randomizzato In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, 112 pazienti (età media 54 anni) con insufficienza renale cronica di stadio 2 e 3 con un buon controllo della pressione arteriosa in trattamento stabilito con ACE-inibitori o sartani sono stati trattati in una fase attiva di rodaggio con spironolattone 25 mg una volta al giorno per 4 settimane e poi randomizzato per continuare lo spironolattone o per ricevere un placebo corrispondente per un totale di 40 settimane. La massa del ventricolo sinistro (risonanza magnetica cardiaca) e la rigidità arteriosa (velocità/analisi dell'onda del polso, distensibilità aortica) sono state misurate prima del rodaggio e dopo 40 settimane di trattamento. Rispetto al placebo, l'uso dello spironolattone ha portato a grandi riduzioni della massa ventricolare sinistra e della rigidità arteriosa (velocità dell'onda del polso, indice di aumento e distensibilità aortica). Questo processo è stato ben accolto e ampiamente pubblicizzato. In una recente revisione, Pitt ha affermato che "possiamo essere cautamente ottimisti sul fatto che l'uso di un MRB in aggiunta a un ACE-inibitore o a un ARB ridurrà la mortalità e la morbilità associate alla malattia renale cronica, oltre a prevenire la sua progressione verso la malattia renale allo stadio terminale". con tutte le sue conseguenze sanitarie e di costo sanitario”. Pertanto, questo farmaco vecchio e poco costoso ha il potenziale per ridurre gli eventi avversi cardiovascolari e la mortalità nella CKD in fase iniziale, un fattore di rischio che ora viene sottoposto a screening di routine nelle cure primarie mediante la misurazione dell'eGFR nella popolazione del Regno Unito. Nello studio CRIB-2, la pressione arteriosa sistolica era significativamente ridotta; lo spironolattone è ben riconosciuto come un efficace agente antiipertensivo per i pazienti con ipertensione, anche quando questo è resistente ad altri farmaci. È quindi necessario determinare se i miglioramenti della rigidità arteriosa e della massa ventricolare sinistra verificatisi con lo spironolattone fossero mediati da questo effetto. Inoltre, prima di poter prendere in considerazione uno studio clinico su larga scala dello spironolattone, è necessario dimostrare che lo spironolattone può essere utilizzato in modo sicuro in un progetto di sperimentazione multicentrico con monitoraggio locale della funzionalità renale e del potassio sierico. Questo studio fornirà i dati pilota sull'efficacia (indipendentemente dalla pressione arteriosa) e sulla sicurezza necessari per intraprendere uno studio definitivo di fase III sul ruolo dello spironolattone nella riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare nei pazienti con insufficienza renale cronica in stadio iniziale.

Reclutamento e dimensione del campione

Lo studio ha iniziato il reclutamento nel giugno 2014 e mirava a reclutare 350 pazienti in un periodo di 2 anni. Lo studio era originariamente previsto per essere completato entro febbraio 2017. Il tasso di reclutamento, tuttavia, è stato molto più lento del previsto ed è diventato evidente a novembre 2015 che ci sarebbero voluti altri 2 anni per raggiungere questo obiettivo. Questo periodo di tempo è stato superiore al finanziamento consentito ed è stata presa la decisione di modificare il disegno dello studio.

Il progetto iniziale dello studio prevedeva l'utilizzo di un punto finale co-primario di variazione della massa del ventricolo sinistro e di variazione della velocità dell'onda del polso. È stata pianificata una dimensione del campione di 350 pazienti per fornire il 90% di potenza per rilevare una differenza di PWV con un valore p di 0,025 e una potenza> 90% per rilevare un cambiamento nella massa ventricolare sinistra. Quando è diventato evidente che non era realizzabile entro il periodo di tempo finanziato, lo studio è stato riprogettato utilizzando l'unico punto finale di variazione della massa ventricolare sinistra. Con un valore p di 0,05 e una potenza dell'85%, è stato calcolato che sarebbero stati necessari 63 pazienti per gruppo. La dimensione del campione è stata calcolata a 150 pazienti tenendo conto di un tasso del 15% di dati mancanti. Ciò ha consentito una dimensione del campione più piccola che era realizzabile entro il periodo di tempo finanziato.